על מגיפת חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הפוקדת את העולם: האם יש להמציא את האנטיביוטיקה מחדש? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

אך חיידקים מעולם לא קופאים על שמריהם:

ההתפתחות האחרונה בתחום החיידקים העמידים ל-carbapenem, היא הופעת זנים המגלים עמידות גם ל-colistin, היא למעשה polymyxin E, והיא אנטיביוטיקה יעילה גם כנגד חיידקיי KPC, שהשימוש בה היה מוגבל בדרך כלל כיון שתרופה זו מגלה רעילות לכליות.

אך בהקשר של נושא הסיפור הפעם, הממצא המדאיג היה של הופעת מקרים של חיידקי מעיים הקשורה לאנזים New Delhi metallo-β-Lactamase.

כיצד התגלה מוטנט חדש ומדאיג זה?

ביולי 2008 אושפז במכון קרולינסקה בשטוקהולם גבר בן 59, שסבל מסוכרת וממספר אירועים מוחיים לאחרונה והיה מאושפז תקופה ממושכת.

דגימת שתן של איש זה הכילה חיידק Klebsiella  מזן KPC, שתואר על ידי Timothy Welsh מקרדיף כמכיל את הגן NDM-1, על שם העיר ניו-דלהי בה לקה אותו שבדי בזיהום בעת ביקור בהודו, וטיפול לא יעיל שעבר בבית חולים בעיר הודית זו. האנזים NDM-1 שייך למשפחת B-metallo-β-lactamase  המכילים במולקולת האנזים אבץ, כאשר יש אנזימים מסוג carbapenemase מתת קבוצה של A-β-lactamase או D-β-lactamase, כאשר המוטנטKPC   שהתגלה בקלבסיאלה במקור, שייך ל-A-β-lactamase.

באוגוסט 2010 פרסםWelsh  את הממצא ב-Lancet Infectious Diseases , ועיקר הממצאים התייחסו ל-180 איש שנדבקו בחיידקי קלבסיאלה הנושא את הגן NDM-1. מטבע הדברים רוב המקרים התגלו בהודו ופקיסטאן, אך גם באזרחים בריטיים ממוצא הודי ופקיסטאני שחזרו זה לא מכבר מביקורים בארצות מוצאם.

הבעיה החמורה עם החיידק העמיד "ההודי" היא בכך שהוא מעביר את הגן האמור לחיידקים גרם-שליליים כמו אצינובקר ו-E.coli, שמחליפים ביניהם בקלות מקטעי דנ"א, כך שגן לעמידות שמקורו בקלבסיאלה, למשל, נודד במהירות לחיידקים גרם-שליליים אחרים.  זאת בניגוד לגנים לעמידות בחיידקים גרם-חיוביים הנוטים להישאר באותו מין.

כמו כן, קשה יותר לחסל חיידקים גרם-שליליים בעזרת אנטיביוטיקה, משום שיש להם קרום תא כפול שאפילו התרופות החזקות ביותר מתקשות לחדור דרכו. יש להם גם הגנות תוך-תאיות מסוימות, ופחות אפשרויות לטפל בהם.

בעיה נוספת היא שזיהומים בחיידקים עמידים אלה המתגלים במהלך אשפוז מזוהים ומטופלים, לעומת גנים המקנים עמידות ל-carbapenem המתפשטים אל מחוץ לבתי החולים לקהילה בתוך חיידקים הגורמים למחלות שכיחות דוגמת E.Coli הקשור לחלק ניכר ממיליוני הזיהומים בדרכי השתן מדי שנה בשנה.

ואמנם כבר בשנים 2008-9 החלו ל”טפטף” מקרים מבודדים של גילוי זני חיידקים הנושאים את הגן NDM-1 במדינות כמו ארה"ב, קנדה וברזיל, וברוב המכריע של המקרים או ביוצאי הודו ופקיסטאן ששהו לאחרונה בהודו לטיפולי דיאליזה, או לצורך פרוצדורות כירורגיות ובילו זמן ממושך יחסית בבתי חולים שם.

ביולי 2010 דיווח ה-CDC  על 3 מקרים של חיידקי בטן (Enterobacteriaceae) בארה"ב עם העמידות שמקנה הגן NDM-1.

באותו חודש נתגלו בניו-דלהי שלושה מקרים של חיידק Acinetobacter baumannii הנושא את הגן NDM-1, ובאוגוסט 2010 דיווחו רשויות הבריאות הקנדיים על מספר מקרים באלברטה ובאזור ונקובר.

בתחילת ספטמבר 2010 נמסר ביפאן על המקרה הראשון של האנזים מסוג NDM-1 בגבר בן 50 שחזר זה עתה מטיול בהודו, מקום בו לקה בחום גבוה ואושפז בבית חולים מקומי.

באוגוסט 2010 דווח על מקרה ראשון של מוות כתוצאה מהדבקה בחיידק המבטא את האנזים NDM-1,  בגבר בלגי שנדבק בחיידק בהיותו מאושפז בבית חולים בפקיסטאן כתוצאה מתאונת דרכים ופגיעה קשה ברגלו שהזדהמה. במקרה זה הטיפול בחומר האנטיביוטי colistin היעיל בדרך כלל כנד זני חיידקים עמידים אלה, לא עזר. 

באוגוסט 2010 צוות מומחים בינלאומי פרסם ב- Lancet Infectioud Diseases סקירה גלובאלית על התפשטות החיידקים נשאי NDM-1. בסקירה זו כבר דווח על 37 מקרים בבריטניה, ו-143 מקרים רובם בהודו ומיעוטם בפקיסטאן.

חקר הגן הזה בחיידקים שונים הראתה שבמקרים אחדים הוא יושב על פלסמיד מה שמאפשר ויאפשר לו להיות מועבר באופן קל יחסית בין זנים שונים בתכלית של חיידקים במה שידוע כ"העברה אופקית של גנים" או קוניוגציה.

פלסמיד היא מולקולת DNA דו-גדילית, לרוב מעגלית, שאינה חלק מה-DNA הכרומוזומלי ביצורים פרוקריוטים כחיידקים. היא מכילה רצפים שמאפשרים את שכפולה בנפרד מכרומוזום היצור.

לרוב מקודד לתכונות המקנות יתרון הישרדותי ליצור, כמו עמידות לאנטיביוטיקה. הפלסמיד מתרבה באופן עצמאי, שאינו תלוי בהכפלת ה-DNA של החיידק המאחסן, ובמובן זה הפלסמיד מתנהג כטפיל תוך-תאי.

הפלסמיד מכיל גנים שאינם חיוניים לחיידק על מנת לשרוד בתנאים רגילים. בתא יחיד עשויים להימצא מספר פלסמידים זהים בכמות משתנה, אפילו עד מספר אלפי פלסמידים בתנאים מסוימים.

בתהליך של העברה גנטית אופקית, החיידק התורם  בעל הפלסמיד מסוגל להעתיק מידע גנטי לחיידק המקבל חסר פלסמיד. באופן זה מועברות לחיידק המקבל תכונות ובהן היכולת "לתרום" גנים אלה בעצמו.

אירוע כזה כבר התרחש לפחות פעם אחת. ב-2008, טיפלו רופאים ישראלים בקשיש שהגיע לבית החולים חולה מאד אך ללא סימנים לעמידות ל-carbapenem. במהלך אשפוזו בבית החולים, הוא נדבק בחיידק נושא KPC. בתוך חודש עבר הגן KPC מזיהום הקלבסיאלה שלו אל חיידקי E.Coli במעי האיש, ויצר זן חדש שהיה עמיד מאד אך עדיין הגיב למינונים גבוהים של אנטיביוטיקה.

העברת הגנים התרחשה בבית החולים, תחת הלחץ הסלקטיבי של התרופות שניתנו לאיש בהעברה אופקית חומר גנטי בין שני סוגי חיידקים שונים.  חוקרים בהונג קונג דיווחו בינואר 2011 שמעבר כזה של חומר גנטי מתרחש גם מחוץ לבתי חולים. מטופל שהגיע לקליניקה מקומית התגלה כנשא של E.Coli בעל הגןNDM-1 , אם כי האיש מעולם לא אושפז בעבר.

 לסיפור של "חיידק ניו-דלהי" התלוותה פרשייה עסיסית של מחאה של ההודים על הוצאת דיבת ארצם רעה, מה גם שלחיידק זה הוצמדו בתקשורת תכונות של "חיידק על" או Superbug, מה שהיה עלול לפגוע בתיירות להודו של תיירים מערביים ואחרים הנוהרים בשנים האחרונות להודו לא רק להתבונן ביופיו של הטאג' מאהל באגרה, אלא בעיקר לעבור טיפולים רפואיים ניתוחיים ואחרים שהם יקרים מאוד לביצוע במערב וזולים לאין ערוך בהודו.

תיירות מרפא זו, הוציאה שם טוב לרמת הרפואה ההודית, ואף הכניסה כסף רב למדינה זו. החשש המוצדק של השר לענייני רפואה בניו-דלהי היה שהוצאת מוניטין מפוקפק זה לבתי חולים הודיים הנגועים בזן מקומי קטלני, ירתיעו תיירי מרפא אלה.

בחוות דעת, שחתמו עליה בכירי הממסד הרפואי בהודו, הואשם הממסד הרפואי במערב ב"הסקת מסקנות מוקדמת לגבי המקור האמיתי של ה-NDM-1, ודרישה לשנות באופן מיידי את כינויו של הגן הסורר תוך השמטת השם ניו-דלהי ממנו.

באופן לא-בלתי-תלוי, העלה סקר רפואי סביבתי שנערך בין ה-26 בספטמבר ל-10 באוקטובר 2101, התגלו חיידקים נשאי NDM-1 במי השתייה, ומחמור מכך, במי התהום באזור ניו-דלהי, ונראה שמחאת הרופאים ההודיים אינה כה מוצדקת. 

 כדי להימנע ממחלוקת על עניין בהחלט סמנטי, החליט Richard Horton עורך כתב העת  Lancet להתנצל בהודעה שפרסם ב12 בינואר 2011 מעל דפי Lancet, ולהודות בכך שהייתה זו טעות לכנות את החיידק העמיד "חיידק ניו-דלהי".

התפשטות הגלובאלית של חיידקים עמידים ל-carbapenem, באמצעות הגנים KPC, NDM-1 ואולי אף גנים אחרים שלא התגלו עדיין, מדאיגה ביותר שכן רק מספר קטן של סוגי אנטיביוטיקה עדיין פועלים נגדם, ותרופות אלו רחוקות מלהיות מושלמות. רוב הזיהומים האלה עדיין מגיבים ל-tigecyclin, ולתרופה הוותיקה יותר colistin. טיגציקלין יצאה לשוק ב-2005, והיא הראשונה מקבוצה חדשה של אנטיביוטיקות המכונות גְליצילְציקְלינים, אך טיגציקלין אינה עוברת דיפוזיה ביעילות בזרם הדם או בשלפוחית השתן, ולכן אינה יעילה לזיהומים בדם או בדרכי השתן שנגרמים על ידי חיידקי KPC  או NDM-1.

לעומת זאת קוליסטין, השייכת לקבוצת הפולימיקסינים, הקיימים למעלה מ-50 שנה  מיוחסת פגיעה בכליות, וחדירות מוגבלת לרקמות.

אך לבד מטיגציקלין וקוליסטין, אין לנו חלופות תרופתיות קוסמות. 

בין 1998 ל-2008, אישר FDA כתריסר תכשירים אנטיביוטיים חדשים, שרק לשלושה מהם יש מנגנוני פעולה חדשים, כאלה שעדיין אין לחיידקים עמידות נגדם. מתוך מאות בקשות ל-FDA לרישום תרופות חדשות, נמצא רק 16 סוגי אנטיביוטיקה בשלבים כלשהם של פיתוח שמחציתם מיועדים לטיפול בזיהומים של חיידקים גראם-שליליים, אך אף לא אחת מהן לטיפול בגרם-שליליים בעלי עמידות רבה, כמו חיידקים נושאי KPC ו-NDM-1.

אין פלא אפוא שידיהם של אנשי היחידות הזיהומיות בבתי החולים ברחבי העולם מלאות בימים אלה מלאות עבודה. מי שחשב שעידן הבקטריולוגיה איבד את האקטואליות שלו בשנים האחרון, לא העריך נכונה את כושרם היצירתי של חיידקים לשרוד בכל מחיר…..למרות האנטיביוטיקה.

.

בברכה, פרופ' בן-מי סלע