פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
מספר תרפיות ממוקדות חדשות נוסו ומשמשים בחולים עםmantle-cell lymphoma (להלן(MCL עיקשת המלווה ב-relapses.
תכשירים אלה כוללים מעכבים של הנזים Bruton's tyrosine kinase המשחק תפקיד קריטי בהתפתחות של תאי B. אלה כוללים מעכבים בלתי-הפיכים דוגמת,ibrutinib ,zanubrutinib ו-acalabrutinib, ומעכבים הפיכים כגון pirtobrutinib,lenalidomid ו-,bortezomib וכן מעכבים של mammalian target of rapamycin (להלן mTOR) כגון temsirolimus ו-everolimus, וכן מעכבים של phosphatidylinositol 3-kinase (להלןPI3K ) כגון idelalisib ו-umbrelisib, כמו גם venetoclax המעכב שלBcl-2 (Eyre וחב' ב-Blood משנת 2022, Khal וחב' באותו כתב-עת משנת 2014, Wang וחב' ב-British Journal of Hematology משנת 2014, ו-Mato וחב' ב-Lancet משנת 2021).
תכשירים אלה ניתנים לעתים במשולב עם rituximab או עם נוגדן חד-שבטי אחר הפועל כנגד CD20. שיעורי התגובה לטיפולים אלה היו די גבוהים, וכאשר תכשירים ניתנים במשולב, שיעורי התגובה המוחלטים הם בתחום של 50%.
השילוב של ibrutinib ו-venetoclax נלמד ב-24 מטופלים שרובם סבלו ממחלה עמידה ורצופת relapses.
מחצית המטופלים אובחנו עם MCL ואנומליה של TP53, ורובם היו בעלי פרוגנוזה רבת-סיכון. שיעור התגובה המוחלט היה 71%, כאשר 67% מהמטופלים לא סבלו ממחלה שארית (Tam וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
בניסוי אחר נבחנה יעילות הטיפול עם ibrutinib בשילוב עם venetoclax ב-21 מטופלים עם משברים ומחלה עיקשת ועמידה, וכאן נמצא שיעור תגובה של 62% (על פי Wang וחב' ב-journal of Haematology & Oncology משנת 2018).
מחקר אירופי עדכני טיפל בשילוב של ibrutinib ו-bortezomib ב-58 מטופלים, כאשר טיפול תחזוק היה עם ibrutinib בלבד (Novak וחב' ב-Haematology & Oncology משנת 2021).
ניסוי זה הניב שיעור תגובה מוגבר של 87% בהמשך טיפול התחזוק, כאשר פרק הזמן הממוצע של התגובה נמשך 22 חודשים. ניסוי עדכני נוסף עשה שימוש ב-lenalidomide פלוס rituximab שלאחריו טיפול תחזוק ב-73 מטופלים (Sharman וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה). פרק הזמן הממוצע של התגובה לטיפול היה 31 חודשים.
במחקר בו תקופת המעקב נמשכה 10 שנים, בו הטיפול היה lenalidomide פלוס rituximab ותקופת תחזוק עם lenelidomide. שיעור ההישרדות של 10 שנים ללא התקדמות המחלה היה 25%, וסך השיעור של תקופת הישרדות נקבע כ-36% (על פי Gupta וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2021).
השתלה של תאי-גזע המטופויאטיים אוטולוגיים ואלוגניים נוסתה במטופלים עם מחלת MCL עמידה או רצופת משברים. השתלה אוטולוגית הייתה כרוכה בשיעור תמותה נמוך יותר כתוצאה מהטיפול, אך יחד עם זאת גרמה לשיעור גבוה של relapses שהוערך ב-80-90% מהמטופלים עד תקופה של 5 שנים (Freedman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 1998).
למרות שהשתלות אלוגניות היו כרוכות בתמותה ובתחלואה מוגברות כתוצאה מצורת טיפול זו, הן מביאות לרמיסיות ארוכות מאוד ולאפשרות ריפוי ב-30-50% מהמטופלים (Tam וחב' ב-Blood משנת 2009, ו-Robinson וחב' ב-Bone Marrow Transplantation משנת 2018). לרוע המזל, בהתחשב בגיל המתקדם של רוב המטופלים עם MCL, רק תת-קבוצה של מטופלים מועמדת להשתלה אלוגנית.
אימונו-תרפיות חדשות הוכחו כבעלות השפעה בולטת במספר סוגי סרטן, כולל במספר לימפומות. אך למרבה האכזבה, נראה שעיכוב ה-programmed cell death-1 (להלן PD-1) או עיכוב הליגנד הנקשר ל-PD-1, עליהם התעכבנו בחלק א' של מאמר זה, מסתברים כיעילים רק באופן מינימלי ב-MCL (Menter וחב' ב-Human Pathology משנת 2016, ו-Wang וחב' ב-Hematologica
משנת 2013). לאחרונה עלתה קרנו של נוגדן מרתק חדש, glofitamab, שייחודו בהיותו דו-ספציפי, דהיינו יש לו שני זרועות של Fab, שאחד מהם נקשר ל-CD3 על פני תא החיסון, והשני נקשר ל-CD20 על פני התא הסרטני (ראו תמונה למטה).
לנוגדן זה יש יעילות של תגובה כללית בשיעור של 81%, ויעילות של 67% של תגובה מטבולית, עם תוצאה שלילית בבדיקתpositron emission tomography (להלןPET ) (Phillips וחב' ב-Blood משנת 2021).
הטיפול היה כרוך הן עם תסמונת הפרשת ציטוקין, כמו גם בהשפעה נוירולוגית טוקסית.
המולקולה loncastuximab tesirine שהיא צימוד של נוגדן ספציפי ל-CD19 וגורם אלקילציה נמצאה בעלת פעילות ב-7 מתוך 19 מטופלים, כאשר בחמישה מהם הושגה תגובה מלאה (Hamadani וחב' ב-Blood משנת 20121).
תרפיה עםchimeric antigen receptor T-cell (פאר מחקריו של פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן) עם המולקולה brexucabtagene autoleucel (להלן KTE-X19) המכוונת כנגד CD19, הביאה לשיעור תגובה של 93% ולתגובה מוחלטת של 67% במחקר שכלל 68 מטופלים (Wang וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2020).
לאחר 12 חודשים של טיפול בתכשיר האחרון ההישרדות ללא התקדמות המחלה הוערכה ב-61%. יחד עם זאת יש לציין ששניים
מהמטופלים נפטרו מזיהומים. טיפול חדשני זה עשוי לבוא במקום השתלה אלוגנית כטיפול הצלה, במיוחד במטופלים עם סיכון גבוה מאוד, כל זמן שטיפול קודם לא גרם ללימפוציטופניה חמורה, שתגרום לקשיים באיסוף תאי T.
הפרוגנוזה ואפשרות הריפוי שלMCL:
ההישרדות של מאובחנים עם MCL השתפרה מאז ההוספה של rituximab ואולי אף זו של תכשירים נוספים. ההישרדות של חולים אלה שטופלו לפני ואחרי הכנסת rituximab במחקר הידוע כ- Nebraska Lymphoma Study Groupמודגמת בתמונה למטה.
פרט למספר מטופלים שעברו השתלה אלוגנית של מח עצם, האפשרות של ריפוי שלם של MCL אינה ודאית.
בניסוי בו הטיפול כלל cytarabine במינון גבוה, שהיה מלווה על ידי השתלה אוטולוגית, שכלל מעקב חציוני של 6.5 שנים, כאשר מספר מטופלים אף היו במעקב 10 שנים, ההישרדות הייתה לפרק זמן ממוצע של 7.4 שנים, אם כי משברים ((relapses נמשכו אפילו 9 שנים לאחר הטיפול.
אנליזה אחרת שקלטה נתונים מ-1,029 מטופלים בני פחות מ-65 שנה, שהיו במעקב ממוצע של 6.3 שנים, הראתה הישרדות נטולת התקדמות המחלה משמעותית טובה יותר, כמו גם סך-הישרדות ארוכה יותר באלה שעברו השתלת מח עצם אוטולוגית בהשוואה לאלה שלא עברו טיפול כזה (Gerson וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019).
למרות שמספר מאובחנים עם MCL לא סבלו מעולם מ-relapse לאחר רמיסיה ממושכת, הם נמצאים במיעוט. אחת הבעיות בטיפול ב-MCL הוא הקושי לבחור בקוקטייל אידיאלי לטיפול במחלה, שכן קיים מספר גדול תכשירים בעלי מנגנוני פעולה שונים, וקומבינטוריקה של איתורו של קוקטייל של שניים, שלושה או אפילו ארבעה תכשירים מחייב ניסויים קליניים רבים, בהם יש צורך לא רק לבחור את התכשירים האידיאליים, אלא גם לבחור את המינונים המתאימים של תכשירים אלה, את תדירות ואת משך הטיפולים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
28/0/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
