פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
מאובחנים עם MCL מחולקים לעתים קרובות לשתי קבוצות לצורך טיפול התחלתי. קבוצה אחת כוללת מאובחנים במחלה הם צעירים ובריאים במידה מספקת כדי להיות מועמדים לקבל השתלת מח עצם אוטולוגית.
הקבוצה השניה של חולים נחשבים למועמדים גרועים לכימותרפיה במינון גבוה או להשתלת מח עצם אוטולוגית ובמקום זאת מטופלים בקוקטיילים סטנדרטיים עם או ללא תחזוק עם rituximab.
הסוג והאינטנסיביות של הכימותרפיה לצורך השריית רמיסיה לפני ביצוע השתלת מח עצם אוטולוגית, עברו שינויים נרחבים. סקירה רטרוספקטיבית הלקוחה מה-database של מערך הסרטן הלאומי בארה"ב, הראתה שטיפולים ב-R-CHOP שהוא קוקטייל של rituximab עם ) oncovin הידוע כ- vincristine), hydroxydaunorubicin (הידוע כ-doxorubicin או כ-(adriamycin cyclophosphamide ו-prednisone כשלעצמו, הביא להישרדות ללא התקדמות המחלה, נמוכה יותר לאחר השתלת מח עצם אוטולוגית (LaCasee וחב' ב-Blood משנת 2012).
יחד עם זאת, התוצאים של של טיפול זה לאחר השתלת מח עצם אוטולוגית, לא היו שונים מטיפול התחלתי יותר אינטנסיבי כגון rituximab עם cyclophophamide מקוטע ביתר, ביחד עם doxorubicin, vincristine ו-,dexamethasoneקוקטייל הידוע כ-R-hyper-CVAD , שלאחריו מתבצעת השתלת מח העצם.
קבוצת האונקולוגיה הדרום-מערבית, דיווחה שטיפול עם rituximab ו-bendamustine בהשוואה לטיפול עם R-hyper-CVAD, גרם לרמיסיה התחלתית עמוקה יותר, כאשר יותר מטופלים עם rituximab ו-bendamustine היו מסוגלים לספק תאי מח עצם לצורך ההשתלה (Chen וחב' ב-British Journal of Haematology משנת 2017).
תקופת רמיסיה של שנתיים ללא התקדמות המחלה בשתי צורות הטיפול שעברו השתלה הייתה אקוויוולנטית ב-80% מהמטופלים. הצעירים מבין המטופלים שטופלו עם R-hyper-CVAD שהוחלף במינון גבוה של methotrexate ו-cytarabine, ואשר לא עברו השתלת מח עצם, זכו לתקופת רמיסיה של 5 שנים ללא התקדמות המחלה בשיעור של 57%, ואף של 30% למשך 15 שנה (Chihara וחב' ב-British Journal of Haematology משנת 2016).
קבוצת המחקר MCL2 הנורדית, השתמשה במחזורי טיפול משתנים במינון אינטנסיבי ב-CHOP במחזורים של שבועיים במקום שלושה שבועות), וטיפול ב-cytarabine במינון גבוה כדי להכין את המטופלים להשתלה אוטולוגית (Geisler וחב' ב-British Journal of Haematology משנת 2012).
השיעור של רמיסיה ללא אירועים קליניים לאחר 5 שנים, היה למעלה מ-60%, ללא החמרות במצב המחלה לאחר תקופת 5 השנים. יחד עם זאת, מטופלים בדרוג MIPI גבוה, או עם ביטוי גבוה של Ki-67, המבטאים סיכון גבוה, נמצאו בעלי שיעור הישרדות ל-10 שנים של 23%, בהשוואה לאלה עם דירוג MIPI נמוך עם שיעור הישרדות ל-10 שנים של 70%. דו"ח מרשת MCL האירופית, אישר תוצא טוב יותר לאחר כימותרפיה המלווה על ידי השתלה אוטולוגית של מח עצם כאשר הטיפול הכימותרפי ההתחלתי הכיל cytarabine בהשוואה לטיפול התחלתי עם קוקטייל R-CHOP (Hermine וחב' ב-Lancet משנת 2016, ו-Hermine וחב' ב-Blood משנת 2021).
התא הממאיר ב-MCL הוא לרוב תא B קדם-נבטי עם גנים לאימונוגלובולינים שהם לרוב נטולי מוטציות. לעומת זאת, תת-קבוצה של MCL מכילה גנים לשרשרת הכבדה של אימונוגלובולינים שכן נגועים במוטציות ממקור בתר-נבטי. שרשרות λ קלות, עוברות יותר שינויים מאשר שרשרות κ קלות.
התאים הסרטניים ב-MCL, מבטאים על שטח הפנים שלהם IgM ו-IgD כמו גם את האנטיגן ,CD5 מאפיינים המשותפים עם תאי לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL).
תאי MCL שליליים ל-CD10 ול-Bcl-6, ולרוב אינם מבטאים את CD23. כמעט בכל המקרים תאי הסרטן ב-MCL , מבטאים ביתר את החלבוןcyclin D1 , שהוא חלבון מווסת את מחזור חיי התא, המניע את המחזור מפאזת G1 לפאזת S, וכמו כן מבטאים ביתר את גורם השעתוק SOX11 שאינו מבוטא בדרך כלל בתאי ,B ואשר משפיע על הביטוי של מספר גנים הכרוכים בהישרדות התא, וכן הוא מבטא ביתר את Bcl-2 שהוא חלבון אנטי-אפופטוטי.
שינויים אלה נוטים לסייע לשגשוג התא הסרטני ולהישרדותו.
חלק מתאי הסרטן המבטאים את Ki-67 שהוא סמן לתאים המשגשגים באופן אקטיבי, פעילים בחולים שונים ובעיקר מבטאים תכונות ביולוגיות אגרסיביות. הטרנסלוקציה בעמדות q13;q32 של כרומוזומים 11 ו-14, השכיחה ב-MCL, גורמת ל-cyclin D1 לבקרה שעתוקית של הגן המקודד לשרשרת הכבדה של אימונוגלובולין, הפעיל תמיד בתאי B בשלים בצירקולציה.
אך קיימים שינויים גנטיים רבים במקרים שונים שלMCL . בין השינויים הללו החשובים יותר נמצא איבוד של גנים המעכבים שגשוג תאים, כגון ATM ,TP53 ו-CDKN2A המקודד ל-p16 , המעכב באופן נורמלי את cyclin D1.
במקרים נדירים של סרטן זה, cyclin D1 כלל אינו מבוטא. לרוב תאי סרטן זה מבטאים את cyclin D2 וכן את cyclin D3 ואת cyclin E, במקום את cyclin D, כתוצאה מטרנסלוקציות כרומוזומליות בלתי רגילות. תאים אלה מבטאים גם בדרך כלל את SOX 11.
ניסויים קליניים אחדים תרו אחר קוקטיילים התחלתיים לחולי MCL שאינם מועמדים לכימותרפיה במינון גבוה והשתלה אוטולוגית של מח עצם. R-CHOP נמצא עדיף על שילוב של fludarabine, rituximab ו-ציקלופוספאמיד (Kluin-Nelemans וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2012).
מעקב ארוך יותר של 7.6 שנים בממוצע, אישר את העדיפות של R-CHOP עם מעבר בהמשך לטיפול תחזוק עם rituximab או עם אינטרפרון, כאשר rituximab נמצא עדיף (Kluin-Nelemans וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020).
החלפת vincristine על ידי bortezomib בקוקטייל R-CHOP שיפר את התוצאות הקליניות ביחס לשיעור התגובה המלאה מ-42% ל-53%, לשיפור במשך התגובה המלאה מ-18 חודשים ל-42 חודשים, ולשיפור בחציון משך הישרדות מ-55 חודשים ל-90 חודשים (Robak וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, וב-Lancet Oncology משנת 2018).
שני מחקרים מצאו שיעורי תגובה גבוהים יותר והישרדות נטולת התקדמות המחלה לפרק זמן ארוך יותר על ידי טיפול משולב של rituximab ו-bendamustine בהשוואה לטיפול עם R-CHOP (Flinn וחב' ב-Blood משנת 2014, ו-Rummel וחב' ב-Lancet משנת 2013).
הוספה של bortezomib ל-bendamustine ול-rituximab לא הניבה כל יתרון (Smith וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2021). ניסוי עדכני אקראי גדול שכלל מטופלים מעל גיל 65 שנה, בחן הוספה של ibrutinib ל-bendamustine ו-rituximab, ומשך טיפול תחזוק עם rituximab (Wang וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022). נמצא שהוספת ibrutinib האריכה את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה מ-53 חודשים ל-81 חודשים.
מטופלים עם MCL שאינם מקבלים השתלת מח עצם אוטולוגית, מקבלים לרוב תרפיה או טיפול תחזוק עם rituximab או תכשיר אחר המכוון כנגד CD-20. שני מחקרים בחנו את הטיפול ב-ibritumomab tiuxetan מסומן עם yttrium-90, לאחר טיפול עם R-CHOP או עם R-hyper-CVAD.
שני מחקרים אלה שהיו ב-phase II לא הגיעו לתוצאות פסקניות (Smith וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012, ו-Arranz וחב' ב-Haematologica משנת 2013).
במחקר הידוע כ-European MCL Elderly Trial , נעשתה השוואה בין rituximab לבין אינטרפרון כטיפול תחזוק, ונמצא ש-rituximab הביא להישרדות נטולת התקדמות המחלה למשך פרק זמן ממוצע של 5.4 שנים, לעומת 1.9 שנים עם אינטרפרון, ולסך הישרדות של 9.8 שנים לעומת 7.1 שנים.
מחקר אחר בחן טיפול משולב של lenalidomide עם rituximab כטיפול התחלתי. ההישרדות למשך שנתיים ללא התקדמות המחלה הייתה 85%, והשיעור של סך ההישרדות היה 97% (על פי Ruan וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2015).
השילוב של ibrutinib ו-rituximab נלמד על 50 חולים אמריקנים כאשר לא נכללו בניסוי אלה עם Ki-67 גבוה מאוד או אלה עם תת הסוג הבלסטואידי שלMCL (Jain וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2022).
בניסוי זה התקבלה תגובה מלאה ב-71% מהמטופלים, והישרדות למשך 3 שנים ללא התקדמות המחלה הייתה בשיעור של 90% מהמטופלים. מחקר בספרד שאף הוא העריך את הטיפול עם ibrutinib ועם rituximab ב-50 מטופלים, ומצא תגובה מלאה בשיעור של 80% ו-72%, בהתאמה (Giné וחב' ב-Hematological Oncology משנת 2021). משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה לאחר 42 חודשים היה בשיעור של 81%.
טיפול הַצָּלָה:
ברוב החולים עםMCL הטיפול הראשוני אינו מביא לריפוי מלא, ולכך נדרש טיפול הַצָּלָה. בתכנון של קו טיפולים שני או בטיפולי המשך, חשוב לקחת בחשבון את העובדה שגורמי הסיכון במטופלים עם MCL שונים באופן נרחב. לדוגמה, חולים עם משבר מחלתי א-תסמיני יכולים להיות במצב טוב לפרק זמן מסוים בהיותם תחת השגחה אך ללא טיפול מיידי.
גורמים אחרים שיש להתחשב בהם במהלך קבלת ההחלטות באשר לטיפול המתוכנן, כוללים את תת הסוג ההיסטולוגי, כאשר תת הסוג הבלסטואידי דורש בסבירות גבוהה טיפול מייד, וביטוי גבוה של Ki-67 או אי-סדירות של TP-53, כרוכים במחלה עם התקדמות מהירה ופרוגנוזה גרועה.
כמובן שגם גיל המטופלים הוא פקטור חשוב בהחלטה לגבי הטיפול שיינתן. יש גם להתחשב בטיפולים קודמים שנוסו, ובתגובה לטיפולים אלה. בתכנון של טיפול הַצָּלָה במטופלים עם MCL, חשוב לשקול טיפולי הקרנה.
MCL הוא אחד מסוגי לימפומה non-Hodgkin הרגישים ביותר להקרנות, ושיעור התגובה להקרנה אפילו במנה נמוכה גבוה יותר מהשיעור לו ניתן לצפות בטיפולי המשך בכימותרפיה. הֲקָלָה בתסמינים מושגת בלמעלה מ-90% מהמטופלים על ידי הקרנות, ורמיסיה מושלמת מושגת בשיעורים שבין 60-70% מתוכם (Ben-Barouch וחב' ב-Hematological Oncology משנת 2020).
במקרים נדירים של relapse מקומי, טיפול בהקרנות יכול בהחלט להילקח בחשבון. אלא שברוב המקרים MCL היא מחלה סיסטמית, ובהתאם הטיפול הניתן צריך להיות סיסטמי.
נמשיך ונדון ב-mantle cell lymphoma במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
