פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
שנים רבות פתולוגים היו מודעים ללימפומה של לימפוציטים קטנים שלא התאימה לסיווג המקובל של לימפומות. שמות מוקדמים שניתנו לה היו intermediate lympoma ו-centrocytic lymphoma ( Jaffe וחב' ב-Human Pathology משנת 1987, ו-Pileri ו-Falini ב-Haematologica משנת 2009), וכן ,diffuse small-cleaved-cell lymphoma follicular lymphoma ו-lymphoblastic lymphoma.
שם אחר היה mantle-zone lymphoma על כך שהתאים הסרטניים מוקמו במעטפת בלוטות הלימפה (Weisenburger וחב' ב-Cancer משנת 1982).
בנוסף להופעה המורפולוגית הטיפוסית, תאי לימפומה זו הם בעלי פנוטיפ ייחודי עם אנטיגנים דוגמת ,CD5++CD10 ,Bcl-2 Bcl-6 ו-+CD20, עם טרנסלוקציה כרומוזומלית וביטוי של cyclin D1. בשנת 1990 טרנסלוקציה בין כרומוזומים 11 ו-14 נכרכה עם לימפומה זו ( Williamsוחב' ב-Blood משנת 1990, ו-Medeiros וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
בשנת 1991, הוצע לראשונה בכתב העת Blood השם mantle-cell lymphoma על ידי Raffeld ו-.Jaffe מחקרים מוקדמים על הישרדות של מטופלים עם מחלה זו , מצאו תוצאות לא מעודדות לאחר כימותרפיה סטנדרטית עם ציקלופוספמיד, וינקריסטין ופרדניזון, או עם ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין ווינקריסטין,
כאשר ההישרדות החציונית הייתה בערך 3 שנים, והישרדות נקיה ממחלה לפרק זמן ארוך הייתה נדירה (Armitage ו-Weisenbuger ב-Journal of Clinical Oncology משנת 1998, ו-Herrmann וחב' באותו כתב עת משנת 2009). עם הפיתוח של rituximab ההישרדות השתפרה.
גורמי-סיכון ואפידמיולוגיה:
Mantle-cell lymphoma (להלן MCL) מהווה 5-7% מכל סוגי הלימפומות, כאשר בארה"ב ובאירופה שכיחות זו דומה לזו של non-cutaneous, peripheral T-cell lymphoma. המחלה מופיעה בדרך כלל בגיל שבין 60-70 שנה, ן-70% מהמקרים מתגלים בגברים. פחות ידוע על גורמי הסיכון ל-MCL, פרט אולי לסיפור משפחתי (Wang ו-Ma ב-Expert Review on Hematology משנת 2014).
מאפיינים פתולוגיים:
במחקר שעשה שימוש רק במאפיינים מורפולוגיים, ההדירות של הממצאים הייתה 87%. התאים הסרטניים קטנים או בינוניים בגודל, עם ציטופלזמה מצומצמת, כרומטין מכווץ, גרעינונים בלתי מורגשים, ומעין סדקים בולטים בגרעין. מתווה הגדילה של MCL הוא דיפוזי, עם הרחבה של האזורים העוטפים קשרי לימפה כאשר קשרי הלימפה עצמם נראים נורמליים, ותאים עם טרנסלוקציה 11;14.
ישנם שלושה תת-סוגים ציטולוגיים: תת הסוג הקלאסי, תת הסוג הבלסטואידי (עם תאים גדולים, כרומטין מפוזר וקצב מיטוטי מוגבר), ותת-סוג פלאומורפי (עם תאים משתנים בגודלם, אם כי ברובם תאים גדולים, וציטופלזמה חיוורת, גרעיני תאים לא רגולריים וסְגַלְגַּלים (oval) וגרעינונים בולטים. תת הסוגים הבלסטואידיים והפלטומורפיים הם בדרך כלל יותר אגרסיביים (Swerdlow וחב' ב-Blood משנת 2016).
מאפיינים פתו-פיזיולוגיים וגנטיים:
מאפיינים קליניים: ברוב המאובחנים עם MCL המופע הקליני אינו ממוקם עם קשרי לימפה נמושים, עם או ללא תסמינים סיסטמיים. ממצא קשרי או חוץ-קשרי מוצאים בערך ב-10% מהמטופלים, כאשר בלמעלה מ-80% מהם מאובחנים בשלב III או IV של המחלה, לרוב עם מעורבות של מח העצם. (Zucca וחב' ב-Annals in Oncology משנת 1994). ב-30% מהמאובחנים יש מחלת חום,
הזעות, או איבוד משקל, ואחוז יותר גבוה מתוכם מדווחים על עייפות. קשרי לימפה תפוחים ומוגדלים (בקוטר של מעל 10 ס"מ) נמצאים בערך ב-25% מהמטופלים, כאשר בפחות ממחצית המטופלים רמת האנזים lactic dehydrogenase מוגברת. מעורבות של מערכת העצבים המרכזית שהיא נדירה בשלבי המחלה הראשונים כרוכה בהישרדות קצרה ביותר (Jain וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2020). ב-MCL מוצאים מספר מופעים אופייניים נוספים: אחד ממופעים אלה כורך תאי לימפומה בצירקולציה, שיכולים להטעות ולסבור שמדובר ב-chronic lymphocytic leukemia. בלבול אפשרי זה ניתן להיפתר על ידי בדיקות של flow cytometry. התאים ב-MCL וכן בלויקמיה לימפוציטית כרונית הם +CD5, אך CML מתאפיין על ידי CD20-bright, ובדרך כלל על ידי CD23-, ו CD20-, בעוד שלוקמיה לימפוציטית כרונית מתאפיינת על ידי CD20-dim, CD23+ ו-CD20+.
בצביעה אימונו-היסטוכימית, CML שלילית בצביעה ל-lymphoid enhancer-binding factor 1 (להלן LEF1), בעוד שלויקמיה לימפוציטית כרונית חיובית ל-LEF1, והיברידיזציה פלואורסצנטית in situ מראה טרנסלוקציה ((11;14 ב-CML שלא בדומה ל-del(11q), trisomy 12, del(13q), del(17q) המאפיינים לויקמיה לימפוציטית כרונית.
מטופלים עם הצורה האינדולנטית (שגורמת לכאבים קלים) הבלתי רגילה של CML, מתאפיינים על ידי טחול מוגדל, מעורבות מח עצם, ותאי לימפומה בצירקולציה, אך ללא לימפאדנופתיה או תסמינים סיסטמיים. צורה זו נדירה, ומוצאים בה מוטציה בשרשרת הכבדה של האימונוגובולין, ואין בה ביטוי של SOX 11 (Orchard וחב' ב-Blood משנת 2003, ו-Fernandez וחב' ב-Cancer Research משנת 2010).
מקרים אלה מתאפינים על ידי מהלך קליני שקט שאינו מחייב טיפול מיידי. יחד עם זאת, הם עלולים להתקדם למחלה תסמינית המחייבת טיפול, או אף להתדרדר ללימפומה אגרסיבית עם מוטציות ב-TP53 או שמטים של TP53.
מופע בלתי-רגיל נוסף של MCL, הוא lymphomatous polyposis במערכת העיכול (Romaguera וחב' ב-Cancer משנת 2003). הפוליפים יכולים להופיע בכל חלק של צינור העיכול, מהקיבה עד המעי הגס, אך הם בעיקר שכיחים בחלק הרחיקני (דיסטלי) של המעי העקום (אילאום) ובמעי הגס.
המטופלים מתאפיינים על ידי מגוון תסמינים של מערכת העיכול, אך לעתים הפוליפים מתגלים באופן מקרי בבדיקה אנדוסקופית. פוליפים גדולים מתגלים בקולונוסקופיה או באנדוסקפיה של החלק העליון של מערכת העיכול, כאשר בחינה היסטופתולוגית מתבצעת על הביופסיה של הפוליפ המורחק בתהליך הקולונוסקופיה.
דירוג המחלה ומדדים פרוגנוסטיים:
MCL מדורג או על ידי הקלסיפיקציה של Ann Arbour (Carbone וחב' ב-Cancer Research משנת 1971), או על ידי הקלסיפיקציה של Lugano (Cheson וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014). כאשר מצרפים לתהליך האבחון בדיקת positron-emission tomography (,(PET לפחות 80% מהנבדקים הם כבר בשלב III או IV של המחלה, ונטילת ביופסיה ממח העצם או ממערכת העיכול, יכולים להגביר את האחוז של נבדקים בשלב IV של המחלה. בסוף תהליך התרפיה, יש לבצע דירוג חוזר של המחלה בנטילה חוזרת של ביופסיה ממח העצם. שימוש ב-International Prognostic Index (IPI) שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine בשנת 1993, עשוי לנבא את תוצאי MCL. המדד הפרוגנוסטי הבינלאומי של MCL (להלן MIPI) פותח באופן ספציפי עבור MCL (Hoster וחב' ב-Blood משנת 2008), וביחד עם IPI הם יכולים לקבוע האם הפרוגנוזה טובה יותר, בינונית בחומרתה או גרועה יותר. מדדים אלה לעתים משמשים לצורך החלטות טיפוליות.
סמנים אחרים לסיכון גבוה מאוד של MCL כוללים מתווים ציטולוגיים, בלסטואידים ופלאומורפים, ומדד Ki-67 הגבוה מ-30%, וחסר או מוטציה ב-TP53 (Hernandez וחב' ב-Blood משנת 1996). מאפיינים אלה כרוכים כולם עם תוצאי טיפול גרועים, והם מהווים אינדיקציה לתרפיה אינטנסיבית. מדידה כמותית של DNA של תאי הסרטן בצירקולציה וקצב הפינוי שלו, כמו גם מחקרים של מחלה שארית לאחר טיפול, עשויים לזהות מטופלים עם פרוגנוזה טובה במיוחד או רעה במיוחד.
טיפול ראשוני:
תת קבוצה של חולים עם MCL אינם דורשים טיפול מיידי ויכולים להיות רק במעקב. לעומתם, חולים במחלה עם טחול מוגדל, מעורבות של מח-עצם, ותאי לימפומה המופיעים בצירקולציה, אך ללא לימפואדנופתיה, הם בדרך כלל חסרי תסמינים, ואינם זקוקים בדרך-כלל לטיפול מיידי (Cohen וחב' ב-Cancer משנת 2016). בנוסף, חולים עם תצוגה של בלוטות לימפה, אך עם מחלה בנפח נמוך וללא תסמינים, יכולים להישאר בבטחה במעקב. דיווחים אחדים תיארו חולים עם MCL שהיו במעקב ולא קיבלו תרפיה ראשונית (Martin וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2009, Abrisqueta וחב' ב-Annals in Oncology משנת 2017, ו-Kumar ב-Clinical lymphoma, myeloma Leukemia משנת 2019).
בהשוואה עם חולים שטופלו בתרפיה ראשונית, החולים שלא קיבלו תרפיה זו היו צעירים יותר ופחות צפויים למחלה בשלב מתקדם, לתסמינים סיסטמיים, לרמה מוגברת של lactate dehydrogenase, למאפיינים מורפולוגיים לא קלאסיים, לרמה מוגברת של מדד Ki-67, או לדרוג IPI גבוה. כצפוי, חולים שאובחנו מוקדם עם NCL היו בעלי הישרדות טובה יותר, והגיבו טוב יותר לתרפיה, כאשר היא ניתנה.
נמשיך ונדון על mantle cell lymphoma במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
31/07/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
