על לידתו של חלבון קטן, בעל חשיבות מרכזית במשק הברזל בגופנו: הֶפּסִידִין (Hepcidin) חלק ב`
חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א'
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
למעשה, רק בשנת 2004 החל מתברר מנגנון פעולתו והשפעתו של hepcidin על יציאת ברזל מתאים האוגרים אותו.
Hepcidin נקשר באופן ישיר ל-ferroportin, וגורם לו להיות מוּפְנָם אל תוך הציטופלזמה, שם הוא נקלט על ידי בועיות החלקיק התוך תאי הידוע כליזזם, ומתפרק.
כיום מובן אם כן שכאשר מאגרי הברזל מוגברים, הכבד מייצר יותר hepcidin, הנע בדם אל המעי הדק, נקשר ל- ferroportin בתאים האנתרוציטים שבמעי, ובכך חוסם את הוצאת הברזל מתאים אלה אל זרם הדם, מקום בו הוא היה אמור להיקשר לחלבון טרנספרין הנושא אותו בפלסמה. תוך יום או יומיים, נושרים האנתרוציטים שטווח חייהם קצר יחסית, ומופרשים בצואה אל מחוץ לגוף על תכולת הברזל "הבלתי מנוצל" שבתוכם.
לעומת זאת, כאשר מאגרי הברזל בגוף נמוכים, מדוכא בכבד ייצור hepcidin, מולקולות ferroportin בממברנת האנתרוציטים מתפקדות אז במלוא יכולתן, ומשחררות את תכולת הברזל הנספג במעי אל הטרנספרין שבזרם הדם.
כיצד נכרך החלבון hepcidin במצבים פתולוגיים של חסר או עודף ברזל בגוף? המוּדעוּת שלנו נוטה בדרך כלל למצבי חסר ברזל, הגורמים בדרך כלל לאנמיה, שניתן לטפל בה בנטילת תכשירי ברזל למיניהם, עד שתמונת הדם משתפרת, ההמאטוקריט עולה, ואיתו ספירת הכדוריות האדומות ורמת ההמוגלובין. פחות בולטים בתודעת הציבור מפגעים של עודף ברזל, כאשר הידועה בהם היא המוכרומטוזיס תורשתית (מחלת עומס ברזל) המתבטאת בספיגה מופרזת של ברזל במעי, ריוויון-יתר של אתרי הקישור לברזל בחלבון טרנספרין, ומשקעים של ברזל חופשי רעיל באיברים חיוניים מה שעלול לגרום לצמקת כבד, פגיעה בלבלב, נזק למפרקים, הרס בלוטות אנדוקריניות ואף נזק לשריר הלב.
כפי שצויין כבר, לטרנספרין יש 6 אתרי קישור לברזל, כאשר שניים מהם (או שליש מכלל האתרים) רוויים בו. במקרים של המוכרומטוזיס כאשר כמות הברזל הנספגת במעי עולה באופן בולט, כך גם עולה כמות הברזל הנקשר לטרנספרין ועלול להגיע לרוויון של 4 או אף 5 אתרי קישור בטרנספרין, ואת זאת ניתן למדוד בבדיקת הדם הידועה כ-TIBC או total iron-binding capacity.
בדיקה שגרתית אחרת היא זו של רמת פריטין (ferritin) בדם: במצב תקין רוב הפריטין בגוף כאמור אוגר ברזל בתאי האגירה בעקר בכבד, ורמתו בדם היא בטווח הריכוזים שבין 20 עד 200 ננוגרם למיליליטר. במצבי המוכרומטוזיס עלול ריכוז הפריטין הנמדד בדם עד לערכים הגבוהים פי-10 מריכוזיו הנורמאלים של חלבון זה, וכיוון שרקמות רבות בגוף באות במגע עם מולקולות חופשיות של ברזל, מוכרות התופעות הקליניות של חולשה, בחילה והקאות, גידול סרטני ראשוני בכבד (hepatoma), סוכרת, קרדיומיופּתיה או מחלת שריר הלב העלול לגדול בממדיו, ניוון אשכים ואין-אונות ותת-פעילות של בלוטת התריס.
המוכרומטוזיס היא בהחלטת מחלה שכיחה המתרחשת באחד מתוך כ-250 עד 300 איש באוכלוסייה, כאשר בארה"ב יש כמיליון בני-אדם עם מחלה זו, שלמרות שאגירת הברזל הפתולוגית ברקמות מתחילה בה כבר בגיל הרך, היא באה לביטוי קליני רק בעשור ה-4 לחיים, כאשר במיעוטם של הלוקים בה יתפתח גוון דמוי ארד מעודף פיגמנטציה של העור. אחד הטיפולים המקובלים באלה עם המוכרומטוזיס, הוא מיועד להפחתה מהירה של רמת הברזל בדם של הלוקים במחלה: אחת לשבוע או אחת ל-10 ימים, נוטלים מנת דם של 500 מ"ל (המכילה בערך 250 מיליגרם ברזל), וכך שומרים על רמת ברזל בדם הנמוכה מ-1.5 מיליגרם לליטר. דרך אחרת היא בהזרקה תת-עורית או בעירוי לתוך הווריד של deferoxamine, שהוא chelator או חומר הסופח אליו ברזל באופן יעיל, ומביאו לפנוי המוחש של ברזל בשתן, וכך נמנעת שקיעתו באברי גוף חיוניים.
מהי מעורבותו של החלבון hepcidin במצבים פתולוגיים של שיבוש במאזן הברזל בגוף? באופן טבעי אנו פונים למחלת עומס הברזל (המוכרומטוזיס תורשתית).
למחלה זו יש 4 צורות הידועות כיום: type 1, שכיחה ביותר באוכלוסיה הלבנה ממוצא אירופי, והיא נגרמת כתוצאה ממוטציות בגן HFE ומשפיעה בעיקר על אנשים בגיל מתקדם. המוכרמטוזיס type 2 לעומת זאת, מופיעה בגיל הנעורים, והיא צורת אגירת הברזל החמורה ביותר עם מוטציות בחלבון HJV או hemojuvelin. סוג אחר ונדיר יחסית של המוכרומטוזיס הוא type 3, נוצר כתוצאה ממוטציות בקולטן מסוג 2 של טרנספרין, TfR2, הוא החמור ביותר קלינית ובו יש אגירה רבה של ברזל בכבד. צורת המוכרומטוזיס type 4, ידועה גם בשם מחלת ה-ferroportin, בה המוטציות מתרחשות בחלבון האחרון שתפקידו לייצא ברזל מתוך התאים.
צורת המוכרומטוזיס אחרונה זו מתאפיינת באגירת ברזל בעיקר בתאים המקרופאגים, בניגוד לצורות הקודמות בהן הברזל נאגר בעיקר בהפטוציטים ותאי פרנכימה אחרים בכבד.
ראוי לציון שבעוד שבשלושת הצורות הראשונות של המוכרומטוזיס רמת hepcidin נמוכה באופן משמעותי, כאשר בצורת המחלה של הנעורים-type 2 ייצור hepcidin בכבד מדוכא באופן מוחלט, וזאת למרות שהיה צפוי לכאורה שתהיה הגברה ברמת hepcidin במצבי אגירת-יתר של ברזל, שהייתה אמורה להביא לתיקון והפחתה ברמתו. לעומת זאת, בסוג הרביעי של המוכרומטוזיס, מחלת ה-ferroportin, אמנם יש עליה בולטת ברמת ה-hepcidin הנוצר הכבד, אלא שהפעילות הביולוגית הצפויה של האחרון נמנעת בשל המוטציות בחלבון ה-ferroportin, המונעות את ההתקשרות בין השניים.
אכן, ניסויים בעכברים טרנסגנים בהם הִשרו במכוון תסמונות אגירה של ברזל על ידי שיצרו בהם מוטציות בגנים HFE, וכן HJV ו-TfR2, הצביעו על כך שמוטציות אלה משפיעות בכיוון של הפחתה משמעותית בסינתזת hepcidin. דרמטי ביותר היה הממצא בעכברים בהם פגעו בגן HJV, ובהם שובש באופן מוחלט ייצור hepcidin בכבד של אותם עכברים, ונמנעה הפחתת רמת הברזל המופרש על ידי ferroportin מתאי האגירה שלו.
לאחר הדיון במצבי עודף ברזל בגוף בצורות המוכרומטוזיס למיניהן והקשר שלהם ל-hepcidin, נעבור לדון במצב הפוך לכאורה, ומדובר בישות קלינית יחסית שכיחה בה מתפתחת אנמיה על רקע חסר ברזל כתוצאה ממצבים של דלקת כרונית כמו במחלות ריאומטיות מתמשכות, דלקות מעיים, אך גם בסוגי ממאירויות כמו מיֶאלוֹמָה נפוצה (multiple myeloma). חסר ברזל כזה יכול להתפתח גם לאחר ימים אחדים של אֶלַח-דם, והוא מתאפיין ברמה נמוכה של ברזל הנקשר לטרנספרין, יצירה מוגברת של פריטין, ובהתאם אגירה מוגברת של ברזל במקרופאגים ובתאים בכבד.
סקירה מרתקת של Andrews משנת 2004 בכתב העת הביולוגי-תיאורטי החשוב, Journal of Clinical Investigation, הסבירה שיצירת ציטוקינים או אותם חלבונים הנוצרים במצבי דלקת, ובעיקר הציטוקין הידוע כ-IL-6 , משרה בכבד יצירה מוגברת של hepcidin, ואכן מוצאים אותו מופרש בכמות גדולה בשתן. באנשים עם אלח-דם חריף (sepsis) לדוגמא, נמדדו בשתן כמויות שהיו גבוהות פי-900 מהערכים הרגילים שלhepcidin בשתן. אכן, באנשים עם אנמיה בעקבות דלקת, נמצא רמות מוגברת במיוחד של hepcidin, וכך נגרם בהם חסר ברזל שהרי החלבון hepcidin שייצורו מוגבר מעכב שחרור ברזל מתאי האגירה שלו, וכן נמנעת ספיגת ברזל מהמזון על ידי תאים אנתרוציטים במעי. כיוון שחלק ניכר מהברזל בפלסמה מיועד למח העצם, חסר ברזל בפלסמה מקטין את כמות הברזל הזמינה לסינתזה של המוגלובין ולהבשלת הכדוריות האדומות. נראה אם כך שהגברת ייצורhepcidin במצבי דלקת קשורה באופן ישיר בתרחיש של אנמיה על רקע חסר ברזל, אם כי מוקדם עדיין לנבא האם טיפול עתידי במצבים אלה בתרופות המנטרלות או מפחיתות ייצור hepcidin, ימנע אמנם תופעות אנמיה בחולים עם דלקות כרוניות או הסובלים ממאירות.
הגילוי לאחרונה של hepcidin והבנת פעילותו הביולוגית במאזן הברזל בגופנו, עשוי להוביל לא רק להבנה בסיסית עמוקה יותר של התנהלות יסוד מתכתי חיוני זה בגוף, אלא אף לפיתוח תרופות לעיכוב פעולתו או לעידודה, כל זאת בהתאם למאזן הברזל בגוף.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
