על כישלונה של התרופה Torcetrapib להעלאת רמתו של הכולסטרול-HDL (הטוב) חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;  החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

תאריך ה-2 בדצמבר 2006 ודאי לא ייזכר לטוב בקרב אנשי חברת התרופות הגדולה בעולם-Pfizer. באותו יום זנחה חברה זו סופית את ניסוייה הקליניים לפיתוח התרופה torcetrapib, שהייתה אמורה להעלות את רמת המקטע הליפופרוטאיני בעל הצפיפות הגבוהה-HDL, שמוחזק מאז ומתמיד כ"כולסטרול הטוב".

אירוע זה, מעבר למשמעות הכלכלית הכבירה שלו לחברה שהשקיעה עד אז כ-800 מיליוני דולרים בפיתוח תרופה זו, נוגע גם לאנשי הרפואה אך גם לצרכני התרופות החרדים לבריאות ליבם, המנסים להבין מהי הסיבה לכישלונה של תרופה שלכאורה "הייתה אמורה להצליח".

הבה נבחן את  ההיבטים השונים של הניסיון הלא מוצלח של torcetrapib, ואת משמעותם לגבי תרופות דומות לשיפור כלי הדם והלב הנמצאות בשלבי פיתוח מתקדמים, החל מהבסיס התיאורטי לפיתוח התרופה, והבנת הגורמים בגוף העלולים לשבש את מהלכיה.

ראוי להדגיש כבר בראשית הדברים: כל אימת שאנו מתבשרים על תרופה שכבר נותנת רישומה שנים אחדות בשוק התרופות והכול מדברים בשבחה, ואשר לפתע נאלצים להסירה מעל המדפים על כי נמצאה מסכנת חיים באחוז זעיר מהמטופלים, חוזרת תחושת התסכול של יוצרי התרופה, וצרכניה. לכול זכור מקרה הבולט של Vioxx מן השנים האחרונות, משכך הכאבים היעיל שנמצא מגביר בשבריר האחוז את התמותה מהתקף לב, ולכן נאסר לשימוש. ועוד דוגמאות לרוב, אולי של תרופות פחות מפורסמות, שסר חינן.

ובמקרים אלה עולות אותן תהיות: האם חברות התרופות אמנם סיפקו ל-FDA את כל הנתונים האמיתיים בניסויים הקליניים המקדימים לאישור התרופה, או שמא ה-FDA איבד מעט את חוש הביקורת האימתני שלו שהיה לשם דבר, והפך לאבן פינה ומושג לחיקוי, ה-"FDA approval". כיצד ייתכן ששלוש פאזות של ניסויים קליניים עם תרופה ניסיונית שנמשכים לעתים למעלה מ-4 שנים, אינם מגלים את אותם מקרים בודדים של השפעה קטלנית של נטילת התרופה האמורה, ומקרים אלה צצים-מעשה שטן-רק לאחר שהתרופה אושרה לשימוש והפכה לקניין של הקהל הרחב? האם הציבור הרחב הופך שלא מדעת למשתתף בניסוי קליני "חדש", זה המתבצע על מיליונים רבים של צרכני תרופה "מאושרת", ואשר הממצאים הסטטיסטיים על סגולותיה, שונים לעתים מאלה שהתקבלו כחלק מהדרישות הקודמות לאישורה.

 לעתים יותר מזומנות אנו קוראים ביקורת מרומזת, אך גם גלויה, על כך שפרקי הזמן שהיו מקובלים בעבר למעקב אחרי השפעתה ארוכת הטווח של תרופה חדשה על המשתתפים באותם ניסויים קליניים, הולכים ומתקצרים.

כזכור, חיפזון הוא מן השטן, וקיצור פרק הזמן בו עוקבים אחר השפעות תרופה ניסיונית, עלול ללא ספק להצניע תופעות לוואי לא רצויות המתבטאות רק לאחר פרק זמן ממושך יותר. האם ה-FDA לא הקל מעט בדרישותיו המחמירות מאז ומתמיד, בקיצור הליכי המבחנים הקליניים? האם הלחץ והשדולה התקשורתית והאחרת שמפעילים ענקי יצרני התרופות על ה-FDA אמנם עושים את שלהם? האם העמלה הנכבדה בסך עשרות מיליוני דולרים שגובה ה-FDA חברות התרופות כחלק מתהליך אישור תרופה בעלת נתח שוק נכבד (מה שנהוג לכנות Blockbuster drug), יוצרת לכאורה ניגוד-אינטרסים, באופן שרשות שאמורה לפקח על אישור תרופות היא גם זו המתוגמלת על אישורן?

כדי להמחיש את ערנותה של ה-FDA לביקורת המופנית אליה, נציין שהנציב החדש של רשות זו, Andrew von Essenbach, שמונה לתפקידו ביוני 2006, כבר החליט על הגבלות "מהפכניות" בנושא הרכב וועדות השיפוט וההערכה של תרופות חדשות לצורך אישורן? התקנות החדשות של von Essenbach מפברואר 2007 קובעות ש"יועצים מומחים המקבלים תמורה כספית מחברות שהן יצרניות של תרופות או של מכשור רפואי, לא יוכלו להצביע על אישור מוצרי החברות האמורות, כחלק מהוועדות המייעצות של ה-"FDA. תיקון אחרון זה, הוא גרסא משופצת של הנחייה קודמת שבקשה למנוע חוות דעתם של רופאים המקבלים תגמול כלשהו של חברות תרופות, מה שהיה מקשה למצוא רופאים "נטולי כל פניות" שהרי המציאות היא שרבים מאוד מהרופאים, או לפחות הבכירים בהם, מתוגמלים על ידי חברות פרמצבטיות בגין השתתפותם בניסויים קליניים, או כחלק מהשיטה הרווחת לפיה יצרני תרופות נעזרים בשכנועם של רופאים לצרוך את תרופותיהם, על ידי מימון השתתפותם של האחרונים בכנסים ברחבי העולם, מימון מחקריהם או אף בתגמולם כ"יועצים חיצוניים". ההנחיה האחרונה של נציב ה-FDA, היא "שרופאים רבים המקבלים יותר מ-50,000 דולר מחברה המבקשת אישור לאחד ממוצריה, לא יוכלו מעתה לכהן בוועדות המייעצות של ה-FDA. צעד זה נועד בין השאר להרגיע את חששות הציבור לגבי האפשרות שעצת מומחים עלולה להיות מושפעת משיקולים זרים".        

 אך מעבר לכל התהיות האחרונות, עולות ספקות שהן יותר מדעיות-רפואיות באופיין. האם הבסיס הרעיוני להעלות את רמת הכולסטרול "הטוב" שנשמע כה הגיוני באזני המדענים והרופאים, הוא גם הגיונו של גופנו? האם הנוסחא המנצחת של התרופות ממשפחת הסטאטינים, המקטינים את רמת הכולסטרול "הרע" ,LDL ואשר נמצאו בעשור האחרון כה יעילים ללב ולכלי הדם, מרמזת  בהכרח גם לכך שאם נגביר את רמת הכולסטרול "הטוב" HDL, מצב הלב בהכרח ישתפר באותה מידה? האם "הרעה" שנגרמת מכולסטרול LDL ("רע") מוגבר והמביא לסתימת העורקים, שוות ערך ל"טובה" שיגרמו ערכים מוגברים של כולסטרול-HDL ("טוב")? כמעט סביר להניח שמדעני חברת Pfizer שנשאלו את השאלה האחרונה, התפתו לענות עליה ב"הן" גורף. להזכירכם, חברת תרופות זו היא היצרנית הבלעדית של הסטאטין הפופולארי atorvastatin (הידוע כ-Lipitor), והיא מרוויחה בגינו מדי שנה סכום עתק של 12 מיליארד דולר. אלא שבשנת 2011 יתפוגגו זכויות הפטנט שלPfizer  על Lipitor, מה שיאפשר לחברות כ"טבע" שלנו ואחרות לנגוס ברווחי Pfizer. לא ייפלא אם כך ש-Pfizer החרדה באופן טבעי למעמדה הבכיר כחברת התרופות המובילה בעולם, כבר תרה באופן נמרץ אחר תרופה רווחית לעתיד, שתבוא במקוםLipitor  בתחום התרופות הקרדיו-וסקולאריות.

כבר בתחילת הניסוי עורר  torcetrapib דאגה שכן הוא העלה את לחץ-דמם של המטופלים בו, סימן מבשר רעות כשמדובר בתרופה האמורה לשפר מצב הלב. רק להעמיד עובדות על דיוקן, נדגיש שאין מדובר בנתונים "יוצאי דופן" בחומרתם לפחות מהבחינה הסטטיסטית: בניסוי האמור, נפטרו 82 מבין נוטלי הטיפול המשולב, לעומת 51 איש שנפטרו בקבוצת נוטלי הסטאטין בלבד. בהתחשבות בגודל המדגם (כאמור, 15 אלף משתתפים המחולקים באופן שווה בין שני קבוצות המטופלים), רק 1.09% מקבוצת מטופלי ה-torcetrapib נפטרו במהלך הניסוי בהשוואה ל-0.68% שנפטרו מקבוצת הבקרה.  

 ההפרש בין אחוזי הפטירה בשתי הקבוצות עומד אם כן אך על 0.41%, שהוא בהחלט זעיר סטטיסטית, אך משמעותי כשמדובר בחיי אדם! דווקא משום שמדובר באמירה לקהל קוראים רחב, חשוב מאוד להדגיש את המוּרכּבוּת שבניתוח משמעות מספרם של אלה שנפטרו "בקבוצת מטופליtorcetrapib ": בנתון של 82 נפטרים אין כמובן להצביע על כך שכל אלה מתו בגין נטילת תרופה זו.

מדגם המטופלים בניסוי זה היה מטבע הדברים מורכב מאנשים בשנות הביניים המתקדמות (עשור ששי עד שביעי לחיים), כאשר כולם בסיכון גבוה למחלת לב, באופן שפטירת חלק ניכר מבין אלה שנפטרו הייתה צפויה, ולפחות במסגרת הסבירוּת, בגין גילם ותחלואות כלי הדם שלהם, בלי כל קשר לנטילת התרופה.

יחד עם זאת אנשי Pfizer הגיעו למסקנה שאותו עודף של 29 מטופלים שנפטרו תוך טיפול ב-torcetrapib מעבר לאלה שנפטרו בקבוצת מטופליLipitor , משקף הבדל משמעותי, וכיוון שלא נצפה על ידם שמגמת תמותה זו תשתנה לטובה במהלך המשך הטיפול, הוחלט להפסיק כאמור כ-3 שנים טרם המועד המתוכנן. זו מבחינתם הייתה סיבה נאותה להכריז על הפסקת הניסוי ונטישת פרויקט torcetrapib.

כציבור צרכנים של תרופות, ואף כאלה אשר עוסקים במחקר הרפואי ובניסיון לפענוח סודות הגוף, יש לברך על צעד אמיץ ומתבקש זה: רפואה, יותר מאשר בכל תחום עשייה אחר, כרוכה לא רק בשאיפה לסייע לחולים, להקל על מכאוביהם, ולנסות לרפא את הנגע המציק להם: רפואה רואה לנגד עיניה כעקרון מקודש "לא להרע לחולה או למטופל" כבסיס לכל טיפול רפואי אפשרי.

הביטוי הלטיני Primum non nocere משמעותו "בראש ובראשונה בל נגרום נזק"! אכן כן. אם טיפול תרופתי מסוים משיג את מטרתו בתיקון נגע זה או אחר, במחיר תופעת לוואי שעלולה לסכן באופן משמעותי את המטופל, טיפול זה חייב להיפסק, ללא שיקול דעת נוסף.

זכורה "מחאתם" של מיליוני נוטלי משכך הכאבים Vioxx, שהשיג בהם באופן מרשים את הפגת הכאב, אך הגדיל בשבריר האחוז את ההסתברות להתקפי-לב, מה שהביא להסרתו מהמדפים. ברפואה, לא ניתן להציב משוואות בהם שני אברי המשוואה נִיתנים לאיזון אריתמטי פשוט כבמדעים המדויקים.

כשמדובר בערך העליון ביותר בחיינו-"החיים עצמם", אין מקום לפשרות. מאמר מערכת בכתב-עת רפואי מוביל מלפני כ-3 שנים, שדן בשעתו ב"אכזבה שנגרמה לקהל צרכני Vioxx עם הפסקת הטיפול בו", העמיד אז זה מול זה את הסבל הכרוני של אנשים רבים עם דלקת פרקים שגרונתית (ראומטואיד ארטריטיס) וכאבי פרקים מייסרים שנחסכו ביעילות בטיפול ב-Vioxx, הנשקל מול האחוז הזעום של סיכון מוגבר ללקות בהתקף-לב. אם היו שואלים לדעתם של צרכני Vioxx, האם היו ממשיכים לצרוך תרופה זו, גם אם הביאו לידיעתם את "הנתון המרשיע", היו רבים מהם עונים בחיוב. אך כאמור, עקרון אי-גרימת נזק חמור שבבסיס טיפול תרופתי כלשהו, מביא להסרת תרופות מעל המדפים, אלא אם כן נמצא לאחר תקופת "צינון" של שינוי התוויות התרופה, כגון מינון שונה, או מידע "מתקן" אחר, שניתן לחזור ולהשתמש בתרופה לשימוש מבוקר ומוקפד.

 מגמת העלייה הזעירה באחוז התמותה במטופלי torcetrapib, לבטח אינה מצביעה על שיפור מצבם של כלי הדם והלב, וכיוון שתרופה זו אכן מעלה את רמת כולסטרול-HDL  שכולם רוצים בהגברתו, נשאלת השאלה במלוא תוקפה: מה פגום בהעלאת רמת HDL עם התרופה המסוימת הזו? ממש בימים אלה, בסוף חודש מרס 2007, יציגו מדענים מ-,Cleveland Clinic בכנס השנתי של הקרדיולוגים בארה"ב בניו-אורליאנס את תוצאות מחקרם בקרב 600 נוטלי torcetrapib פלוס Lipitor בהשוואה לנוטלי Lipitor  בלבד. מטופלים אלה התנדבו שישתילו בעורקים הכליליים שלהם מצלמות אולטרא-סאונד זעירות שיתנו תמונה הדמייתית של הדופן הפנימית של עורקים אלה, ונתונים אלה עשויים לשפוך מעט אור על נזק כלשהו, אם אמנם נגרם על ידי הטיפול ב-torcetrapib. במאמר ההמשך נדון בפרוטרוט במנגנון הפעולה של HDL בדמנו, ומה השתבש כביכול בטיפול ב-torcetrapib.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע