על כישלונה של התרופה Torcetrapib להעלאת רמתו של הכולסטרול-HDL (הטוב)

 על כישלונה של התרופה Torcetrapib להעלאת רמתו של הכולסטרול-HDL (הטוב) 

חלק ב',  לקריאת חלק א' לחץ כאן

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;  החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בחלק א' של מאמר זה, הוקדשו הדברים בעיקר לבחינת ההיבטים הציבוריים-אתיים של תעשיית פיתוח התרופות החדשות בעלות נתח שוק ניכר (Blockbuster drugs), וכמה הרהורים על העוצמה והנחישות של חברות הענק הפרמצבטיות יצרניות תרופות אלה, ועל חיוניותה של רשות המזון והתרופות בארה"ב ((FDA בפיקוח על בטיחותן.

נחזור כאן לדיון פרטני בתרופה torcetrapib, המעלה בדם את רמת הכולסטרול-HDL "הטוב", שחברת Pfizer השקיעה כ-800 מיליון דולר בפיתוחה, ונאלצה להפסיק בחטף בראשית דצמבר 2006  את הניסויים הקליניים הקשורים לתרופה זו, כאשר  נמצאה מגבירה במעט את התמותה.

מטרת הדיון היום לנסות ולהבין האם כישלונה הצורם של תרופה זו, כרוך בעצם הרעיון שהוא שגוי בבסיסו, דהינו שהגברת רמת כולסטרול-HDL "הטוב" אינה בהכרח משפרת את מצב כלי הדם שלנו, או שמא משהו פגום בתרופה ספציפית זו, שלא צריך בהכרח להרתיע מפיתוח תרופות אחרות להגברת רמת כולסטרול-HDL.

למעשה סיפורה של torcetrapib החל באופן עקיף באמצע שנות ה-70, עם גילויו של החלבון הידוע כ-CETPאו cholesteryl ester transfer protein, שכדאי להבין היטב את דרך פעולתו. בתהליך של מעבר כולסטרול מן הכבד, חלקיקים של VLDL או very low density lipoprotein המכילים apoB או apolipoprotein B, משתחררים מהכבד לדם, ועל ידי חילוף חומרים שלהם המושפע מאנזימי lipase  בכבד, וכן מאנזימי lipoprotein lipase שמקורם בתאי האנדותל שבדופן הפנימית של העורקים, הם מתפרקים ליצירת חלקיקי LDL.

כאשר חלקיקי LDL חודרים דרך דופן האנדותל העורקי, צמודים לכולסטרול, חלקיקים אלה עוברים שינוי מבני, ונבלעים על ידי מקרופאגים בשכבת האנדותל כלי הדם, שעל פניהם מצויים קולטנים מיוחדים SR או scavenger receptors, שתפקידם "לבלוע" את חלקיקי LDL גדושי-כולסטרול  על ידי המקרופאגים, שהופכים כתוצאה מכך לתאי "קצף" או foam cells, המשרים הפרשת גורמי גדילה (growth factors) וכן אנזימים ממשפחת ה-MMP המסייעים בפרוק רקמת חיבור, וכל אלה מחישים את יצירת הרובד הטרשתי (plaque), ואת תהליך טרשת העורקים (atherosclerosis), וכתוצאה מכך גם את מחלות הלב הכליליות.

 בניגוד למצב בו העורקים תופחים מ"בליעת" כולסטרול, מקרופאגים של דופן העורקים יכולים גם להגיב עם חלקיקי HDL, ולהעביר את הכולסטרול לחלקיקי HDL אלה, המכילים apoA-I, ואלה ינדדו לכבד, ויעברו שם חילף חומרים, לאחר הִקשרם לקולטנים כגון SRB1, ואז הכולסטרול מתמצה מתוך חלקיקי HDL אלה, והם יחזרו חופשיים מכולסטרול לדם.

המעבר של כולסטרול מהמקרופאגים הקשורים לדופן העורקים ההיקפיים אל הכבד, הוא תהליך חשוב ביותר המאט את התקדמות טרשת העורקים. כיוון שהחלבון CETPמזרז את המעבר של כולסטרול מחלקיקי HDL, מכילי-ApoA-I נוגדי טרשת לחלקיקי LDL אֲתֶרוֹגֶניים מכילי- ApoB (מעודדי טרשת), הרי סביר שעיכוב CETP ישבור את הגשר המחבר בין המסלולים נוגדי הטרשת למסלול המעודד טרשת, ויוביל למעבר נמרץ יותר של כולסטרול בחזרה לכבד ולהרחקתו מהמסלול האתרוגני.

 גילוי CETP העלה את השאלה המתבקשת שמא חסימת או נטרול מולקולה זו תגביר את רמת HDL ופעילותו נוגדת הטרשת בכלי הדם, ובכך יתמעט התהליך הטרשתי. או דרך אחרת להצגת השאלה: האם הגברת HDL "טוב" תסייע לבריאות הלב בדומה להפחתת רמת " LDL רע" על ידי טיפול בסטאטינים. מקובל על החוקרים שכל העלאה של 1% ברמת HDL בדם מתורגמת להפחתה של 2-3% בסיכון להתקפי לב.

התרופות הקיימות בשוק להגברת כולסטרולHDL  מסוגלות להגבירו בטווח שבין אחוזים בודדים ועד העלאה מרבית של 35%. לא היה ספק שתרופה שתגביר עוד יותר את ה-HDL בדם, שווי השוק שלה ירקיע שחקים.

מחקרים מוקדמים על CETP היו מעט קשים לפענוח. היו אמנם ממצאים אחדים שהיה בהם היגיון רב, כגון העובדה שאנשים עם מוטציות שהביאו לרמת CETP נמוכה, היו אלה עם רמות גבוהות מהממוצע של כולסטרול-HDL. כאשר רמת HDL הייתה מעל 80 מיליגרם לדציליטר, הם נחשפו פחות להתקפי-לב. אך באלה עם רמות מתונות יותר שלHDL,  היו המחקרים השונים לגבי רמת תחלואת הלב, שנויים במחלוקת. החיפוש אחר תרופה לעיכוב CETP החל כבר בשנות ה-80. כך למשל חברה יפאנית פיתחה תרופה בשם JTT-705 שהעלתה רמת HDL ב-34% ואף הפחיתה LDL ב-7%, והניסויים הקליניים עם JTT-705 נמשכים עד היום. חברת Pfizer סיימה לפתח את torcetrapib כבר בשנת 1992והודעה מוקדמת שלה מאותה עת דיווחה על עלייה נחשונית של 106% ברמת HDL.

אם בניסויILLUMINATE  עליו דווחנו בחלק א' של כתבה זו, השתתפו כ-15 אלף כאשר חציים טופלו במשולב ב-torcetrapib וליפיטור וחציים טופלו רק בליפיטור, והושוו בו המאפיינים הקליניים  של טיפולים אלה, הרי שניסוי חשוב אחר שכינויו ILLUSTRATE, נועד לבחון בשיטה הדמייתית את השפעת הטיפול ב-torcetrapib על ממדי הרובד הטרשתי בשיטה של אולטרה-סאונד של כלי הדם הכליליים של הלב.

תוצאות ניסוי זה התפרסמו בסוף מרס 2007 ב-New England Journal of Medicine. ניסוי רב מוסדי ותלת-לאומי זה (ארה"ב, קנדה ופולין) כלל 1188 מטופלים עם מחלת לב כלילית עברו הערכה הדמייתית למצב הטרשת בכלי הדם שלהם. כל המטופלים הללו טופלו לאחר מכן בליפיטור כדי להפחית את רמת ה-LDL בדמם לרמה הנמוכה מ-100 מיליגרם לדציליטר, ובנקודת זמן הם חולקו ל-2 קבוצות: האחת שטופלה בהמשך רק בליפיטור, בעוד שהקבוצה האחרת טופלה בליפיטור בנוסף ל-torcetrapib במינון של 60 מיליגרם ליום. לאחר 24 חודשים, חזרו על בדיקות ההדמיה ב-910 מהמטופלים ( המהווים כ-77% מהמדגם ההתחלתי) שהתמידו בטיפול לכל אורך הניסוי.

התוצאות של ניסוי זה היו מעט מפתיעות ומאכזבות: אמנם בקבוצת המטופלים ב-torcetrapib פלוס ליפיטור נרשמה כצפוי עלייה יחסית של 61% ברמת ה-HDL בדם ואפילו ירידה יחסית של 20% ברמת ה-LDL, בהשוואה לאלה שטופלו בליפיטור בלבד. אך לעומת אלה, במטופלים ב-torcetrapib נרשמה עליה של 4.6 מילימטר כספית בלחץ הדם הסיסטולי, עליה גבוהה יותר מזו שתועדה בשלב השני מתוך שלושה שלבים, בניסויים המקדימים לאישור הסופי של התרופה.

נראה שעליה בלתי רצויה זו בלחץ הדם אופיינית באופן ייחודי ל-torcetrapib כתוצאה מפעילות עקיפה שלו על מנגנונים פיסיולוגיים אחרים ואינה קשורה דווקא עיכוב פעולת CETP או לעליה ברמת ה-HDL שתרופה זו משרה. ההוכחות למסקנה אחרונה זו הן כפולות: א. אנשים עם חסר גנטי של החלבון CETP אינם סובלים בהכרח מלחץ דם מוגבר; ב. תרופות אחרות המעכבות CETPלא גרמו לעליה דומה בלחץ הדם. ייתכן ש-torcetrapib משפעלת את מערכת  ה-renin-angiotensin או שהיא גורמת להתכווצויות של כלי-דם (vasospasms) המעלים את לחץ הדם.

 אך האכזבה העיקרית של ניסוי ILLUSTRATE הייתה בכך שנפח הרובד הטרשתי בין 12 הקבוצות המטופלות לא הראה כל שינוי משמעותי, והספקולציות לאי השיפור במצב בטרשת למרות העלייה ברמת HDL, נסבות סביב האפשרות ש-torcetrapibגורם לנזק משני בנוסח אותה העלאה קלה בלחץ הדם, או השפעה שלילית אחרת. תוצאות מחקר עדכני חשוב נוסף (שכינויו RADIANCE) שלא העלה חיוך על פניהם של יצרני torcetrapib, התפרסמו באותה חוברת של New England journal of Medicine, בה הופיע מחקר ILLUSTRATE. מחקר זה התנהל בארה"ב, הולנד ודרום אפריקה, והשתתפו בו 850 מטופלים עם יתר-כולסטרול משפחתי, שהוכנסו למעשה לפרוטוקול טיפול זהה לחלוטין לזה במחקר ILLUSTRATE, כאשר מטרת המחקר הייתה למדוד בשיטת B-mode ultrasonography את עובי שכבת האינטימה-מדיה בדופן העורק התרדמני (carotid) לפני הטיפול ואחריו. תוצאות מחקר RADIANCE היו כדלקמן: בקבוצת המטופלים למשך 24 חודשים בליפיטור בלבד נמדדה לאחר טיפול זה רמת HDL  ממוצעת של 52 מיליגרם לדציליטר כאשר רמת של LDL אצלם נמדדה כ-143 מיליגרם לדציליטר. לעומתם, קבוצת המטופלים בשילוב של ליפיטור פלוס 60 מיליגרם torcetrapib ליום, הראתה מקץ 24 חודשים רמת HDL של 81.5 מיליגרם לדציליטר ורמת LDL של 115.1 מיליגרם לדציליטר. כלומר עד כאן בשורות טובות, שהרי פחתה רמת ה-LDL ועלתה משמעותית רמת HDL, באלה שטופלו ב-torcetrapib. במהלך תקופת הטיפול נרשמה עלייה קלה של 2.8 מילימטר כספית בלחץ הדם הסיסטולי במטופלי torcetrapib, אך עיקר האכזבה נובעת מאי ההשפעה על עובי שכבת האינטימה-מדיה וממילא חוסר השיפור בהצרת העורק התרדמני המוביל דם למוח, האחראית לחלק ממקרי שבץ-מוחי. בקבוצת מטופלי ליפיטור בלבד נרשמה הפחתה שנתית של 0.0014 מילימטר בעובי שכבת דופן העורק האמורה, ולעומתה נרשמה אפילו עלייה זעירה של 0.0038 מילימטר בעובי שכבת דופן זו, אם כי ההבדל בין שני הטיפולים אינו משמעותי סטטיסטית.

חוקרים אחדים מהרהרים כעת בקול רם שמא כל המחשבה על עיכוב פעולת החלבון CETP אינה שגויה בבסיסה. ההיגיון של האחרונים הוא כדלקמן: CETP מזרז כזכור מעבר כולסטרול מחלקיקי HDL ל-LDL, באופן שעיכוב פעולת CETP על ידי תרופה כ-torcetrapib, גורמת לכך שחלקיקי HDL "מועמסים" בכמויות גדולות במיוחד של כולסטרול, באופן שמקשה על חלקיקים להוביל את "הכבודה" הזאת אל הבד לפינויו מן הגוף שם דרך דרכי המרה. חוקרים אחרים כמו Ansell במאמר חשוב בכתב העת  Circulation משנת 2003, מזכירים לנו שהגישה של הגברת רמת HDL עלולה להיות קצת פשטנית: יש יותר מסוג אחד של HDL, וכמה תת-קבוצות של HDL עלולות אפילו להגביר מחלה קרדיו-וסקולארית.  

 חברת Rocheמשלימה בקרוב ניסויי שלב III של JTT-705, המגיבה עם חלק אחר של החלבון CETP וייתכן שהיא לא תגרום להעלאת לחץ הדם, אך זו כמובן תקווה כמוסה שחייבת לעבור בחינה מדוקדקת בניסויים קליניים בפלחי אוכלוסיה גבוהים. הנה כי כן, הדגמה נוספת עד כמה בריאותנו היא נושא המטריד לא רק את הפרט, אלא גם את תעשיית התרופות העוטפת אותו: חברת תרופות משקיעה כמעט מיליארד דולר בפיתוח תרופה מבטיחה מהבחינה התיאורטית, ובהגיע יום פקודה, מסירים אותה בחטף מעל המדפים. אך הסירו דאגה מלבכם: רווחי חברות אלה על תרופות "רצות" הם כה גדולים, עד כי כישלונה של תרופה כ-torcetrapib בטל בששים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע