על יעילותם של הסטאטינים (statins) השונים בהפחתת רמת LDL-כולסטרול

על יעילותם של הסטאטינים (statins) השונים בהפחתת רמת LDL-כולסטרול

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בתקופה הקרובה ודאי ניתקל בפרסומת נמרצת של חברת התרופות AstraZeneca, המנסה לעשות נפשות לסטאטין החדש ביותר מתוצרתה שהופיע בשוק, Crestor, או בשמו הגנרי rosuvastatin. אכן, שוק התרופות להפחתת כולסטרול המוערך ב-12 מיליארדי דולרים בשנה, נמצא בקו תאוצה מתמדת, ובראש הרשימה מככבת משפחת הסטאטינים. אם רמת הכולסטרול בדמכם גבוהה, האם יש לחוש ולנסות את Crestor, או שמא להפגין נאמנות לסטאטין אותו אתם צורכים כעת? האם יש באמת חשיבות לסוג הסטאטין? הבה נתחיל עם מספר עובדות בסיסיות. ראשית, חלק מהכולסטרול שבדם מגיע אלינו מוכן כמו למשל זה שבמזון. אך חלקו האחר של הכולסטרול מגיע מן הכבד שם הוא מסונטז, אך כיוון שבגלל היותו חומר שומני שמסיסותו נמוכה בנוזל הדם, הוא נישא בדם מן הכבד אל הרקמות בתוך גופיף הידוע כליפופרוטאין- בעל צפיפות נמוכה, או low density lipoprotein המוכר כ-LDL.
ואמנם כולסטרול חיוני ביותר לפונקציות מגוונות בגוף והכמות היומית שלו הנצרכת במבוגר היא של 1 גרם. הוא מהווה אבן בנייה לויטמין D, או להורמונים כמו טסטוסטרון או אסטרוגנים, וכן הוא משמש ליצירת חומצות מרה העוזרות בעיכול המזון. כולסטרול הוא רכיב חיוני בקרומי התאים, או של מעטה המייאלין המקיף את תאי העצבים, ולכן חשיבותו מכרעת בהעברת איתות עצבי ובתפקוד תקין של המוח. ככל שמגיעים לכבד יותר שומנים רוויים, הוא יסנטז יותר כולסטרול. והריאקציה החיונית בתחילת סינטזת הכולסטרול היא זו בה משתתף האנזים HMG-Coenzyme A reductase, ואת הריאקציה הזאת אמורים הסטאטינים לעכב. עיכוב שלב מוקדם זה ביצירת כולסטרול בכבד, תביא בדיעבד לירידה ברמת ה-LDL כולסטרול, שהוטבעה בו אות קין של הכולסטרול ה"רע".

כל 6 הסטאטינים מעכבים את אותו שלב ביצירת כולסטרול, וכל אחד מהם מפחית ברמת LDL-כולסטרול, וברמת טריגליצרידים, ואף מעודד את רמת HDL-כולסטרול "הטוב", אלא שרמת פעילותם של הסטאטינים השונים אינה אחידה. לסטאטינים השונים אף תופעות לוואי משותפות. שינויים בכבד, או כאבי שרירים יכולים להופיע בכל הששה. העלייה בפעילות אנזימי כבד, כמדד לשיבוש בפעילותו נדירה ומתרחשת רק בכ-2% מכלל המטופלים בסטאטינים, אך גם באלה לא קיימת עדות לפגיעה של ממש בכבד. נושא כאבי השרירים עלול להיות מעט יותר משמעותי. אין מקובל שהסטאטינים עלולים אף במקרים נדירים לגרום לסכנת חיים. אך אולי יהיה ראוי להזכיר שבשנת 1997 יצא לשוק הסטאטין Baycol, שזכה אז לתואר Superstatin, ותוך 4 שנים הוסר לחלוטין מהמדפים לאחר שתועדו למעלה מ-100 מקרי מות ברחבי העולם בקרב המשתמשים בו, או לפחות מקרי נזק שרירי קשה. לגבי חמשת הסטאטינים הוותיקים, הנמצאים בשוק כבר למעלה מ-10 שנים, לא נרשמו תקלות כאלה.

בערך 5% מהמטופלים בסטאטינים מעידים על כאבי שרירים, שאמנם נעלמים כאשר הם מפסיקים ליטול את התרופה. בחלק קטן עוד יותר, מקרה אחד לאלף, נטילת סטאטינים מביאה לכאבי שרירים עזים או חולשה, תלונות שנעלמות בהפסקת מתן התרופה. הסטאטינים השונים אכן נבדלים באותן תופעות לוואי שתוארו, אך בעיקר הם שונים בהשפעתם על רמות הכולסטרול בדם. לדוגמה: טבלית 20 מיליגרם Pravachol, ששמה הגנרי הוא pravastatin, מפחיתה את ה-LDL בממוצע ב-24%, כאשר טבלית 20 מיליגרם של Lipitor מפחיתה אותו ב-46%, אם כי הסטאטין האחרון מסוגל במינון בגבוה ביותר שאושר על ידי FDA, שהוא 80 מיליגרם, להפחית את רמת ה-LDL בדם ב-54%, שהייתה עד לא מכבר ההפחתה המרבית בין הסטאטינים הקיימים, עד הופעתו של Crestor, הצעיר במשפחת הסטאטינים, שבמינון מרבי מאושר של 40 מיליגרם, מפחית את רמת LDL-כולסטרול ב-63%.

ארבעה מהסטאטינים:
(Mecavor (lovastatin,
(Pravachol (pravastatin,
Zocor
(Simvastatin הידוע כ-simovil)
ו-(Lipitor (atorvastatin
הם ארבעת הסטאטינים הנחקרים ביותר בניסויים קליניים רחבי היקף, בהם הודגמו יתרנותיהם במניעת התקפי-לב ומוות ממחלת לב. הראיות לגבי יתרונותיהם של Lescol (fluvastatin) ו- (Crestor (rosuvastatin במניעת מחלות לב פחות מבוססות, אם כי לפחות לגבי האחרון בסדרת הסטאטינים Crestor חוסר המידע נובע מהזמן הקצר בו הוא נמצא בשוק. בנוסף לתופעות הלוואי המתוארות בדבר שינויים קלים בתפקודי כבד, או כאבי שרירים באחוז קטן מבין המשתמשים בכל הסטאטינים, קיימים הבדלים באופן בו מגיב הכבד לסטאטינים השונים.

כמו כן, תרופות שונות או סוגי מזון שונים יכולים להשפיע בחסימת תגובת הכבד לסטאטינים, והם יכולים לגרום למשל להעלאת רמת הסטאטינים בדם, לעומת תרופות שיכולות להגביר פרוק סטאטינים בכבד. לדוגמא, מיץ אשכוליות מעלה בדם את רמת Mecavor, Zocor ו-Lipitor בלי שהוא משפיע על האחרים. נטילת Mecavor ביחד עם האוכל כמעט מכפילה את רמתו המגיעה לדם, כאשר הסטאטינים האחרים אינם מושפעים מנטילתם עם האוכל. כיוון שכל הסטאטינים מעכבים את אנזים המפתח ביצירת כולסטרול בכבד, HMG-CoA reductase, וזה האחרון פעיל בעיקר בלילה, מומלץ ליטול את הסטאטינים Mecavor, Pravachol, Zocor או Lescol עם ארוחת הערב, כדי שרמתם בדם תהא הגבוהה ביותר בעת שהגוף זקוק להם. לגבי Lipitor ו-Crestor, משך השפעתם ארוך מהאחרים, ולכן אין חשיבות לשעת נטילתם. לאלה המשתמשים בתרופות סותרות חמיצות בקיבה (antacid) וקשיי עיכול כחוסמי היסטמין2, דוגמת טגמט, סימיטג או גסטרו , או סותרי חומצות עם תכולת סידן גבוהה כמו טאמס, נטרה או קלצימור, מומלץ ליטול את הסטאטין שעתיים לפני או שעתיים אחרי נטילת התרופה חומציות קיבה, כדי למנוע נטרולה של האחרונה. ייתכנו השפעות של תרופות אחרות ואף אנטיביוטיקה למיניהם, ויש לתת הדעת על אלה.

יש דיווחים מאלה המשתמשים בסטאטינים על תופעות לוואי כעצירות, קיבה רגישה, טשטוש קל, נדודי-שינה, פריחה עורית ואף נשירת שיער. ייתכן שמעבר לסוג סטאטינים אחר עשוי למנוע תופעות אלה או חלקן, ויש כאלה שמומלץ להם להפסיק נטילת סטאטינים ולעבור לתרופה מפחיתת-כולסטרול אחרת כגון ניאצין, או colesevelam (המשווק כ-WelChol) או ezetimibe (המשווק כ-zetia, תרופ המונעת ספיגת כולסטרול מהמזון במעי, לה ייחדנו כתבה נפרדת).

כאשר הסטאטינים הוכנסו לראשונה לשוק התרופות בסוף שנות ה-80, רופאים נהגו לרשום אותם בעיקר לאלה עם מחלת-לב, או עם רמת כולסטרול גבוהה. סדרת המחקרים על המשמעות המניעתית של סטאטינים בתחלואת כלי-דם ולב, הביאה לשינוי במגמה זו, והיום הגישה היא שסטאטינים עשויים לסייע אף לאלה עם רמות כולסטרול תקינות. לאלה בתוכנו שהכולסטרול בגופם אינו עולה על המומלץ, ואף לאלה שרמת הכולסטרול בדמם מוגברת, ייאמר שה"דרך הטבעית" להישמר מדיסליפידמיה היא בפעילות גופנית מתמדת, באכילת מזון "בריא" ובמידה, וההפחתה במשקל שהיא פועל יוצא של אלה האחרונים, לבטח תתבטא גם בהורדת רמת הכולסטרול. ובניגוד לתרופות למיניהן, הקפדה על פעילות גופנית ומזון בריא אף לא כרוכה בהוצאות כספיות ואין לה לרוב תופעות לוואי העלולות להופיע בטיפול תרופתי. יחד עם זאת במצבים של LDL-כולסטרול גבוה באופן משמעותי, מה שמאיים על בריאות הלב ואף מגביר הסיכון לשבץ-מוחי, הטיפול בסטאטינים זוכה לעידוד ותמיכה גוברים של הממסד הרפואי.

בעיקר מומלץ לשקול שימוש בסטאטינים לאלה שכבר חוו התקף-לב או הסובלים מתעוקת חזה (angina pectoris), לאלה שכבר עברו ניתוח מעקפים או צנתור ושתילת תומך (stent), לאלה שמוגדרים כחולי-לב עם LDL מעל 100 מיליגרם לדציליטר, או הסובלים מסוכרת, מחלת כליות כרונית או מחלת כלי-דם, לאלה שאינם מוגדרים כחולי-לב בהווה אך שה-LDL בדמם נמדד מעל 190 מיליגרם לדציליטר, וכן לאלה הנמצאים בקבוצת סיכון להתפתחות מחלת-לב גם אם רמת הכולסטרול בהם תקינה. מדובר במעשנים, אלה עם לחץ-דם גבוה, ואלה עם סיפור של מחלת-לב בבני משפחה מדרגה ראשונה.

הנתונים הכוללים והמרשימים ביותר על השפעת הסטאטינים על בריאות כלי הדם והלב, סוכמו בקיץ 2003 בכתב העת British Medical Journal על ידי שני האפידמיולוגים הבריטים המובילים, Wald ו-Law. אלה סכמו ונתחו למעלה מ-220 מחקרים שפורסמו בעשור האחרון על השפעתם של הסטאטינים, וכדאי להתעכב על כמה מהמסקנות הכוללות. סך הכל המשתתפים במחקרים המסוכמים היה כ-94 אלף המטופלים בסטאטינים בהשוואה למספר דומה שאינם מטופלים בסטאטינים, כאשר בכל אחת משתי הקבוצות כ-7,000 פרטים עם מחלת אי ספיקת-לב, וכמחצית מכלל המשתתפים עם מחלת וסקולארית ידועה. לגבי יעילות ההפחתה ברמת LDL-כולסטרול היא הגיעה כדי 60% עם rosuvastatin במינון יומי של 80 מיליגרם, ו-40% במינון יומי של 5 מיליגרם. נטילת atorvastatin במינון יומי של 80 מיליגרם או של 10 מיליגרם הביאה להפחתה ממוצעת ברמת LDL ב-55% או ב-40%, בהתאמה. לעומתם, lovastatin או simvastatin, במינון יומי של 40 מיליגרם הפחיתו רמת LDL ב-40%. באותם מינונים pravastatin ו-fluvastatin השיגו הפחתות יותר מתונות ברמת LDL. מסקרים אלה הוברר באופן משכנע שככל שמשך השימוש בסטאטינים גדל, כן משתפר הסיכוי להשפעתם המיטיבה: לדוגמה, הפחתה של 20% ברמת LDL הביאה בין המשתמשים בסטאטינים להפחתת מקרי אי-ספיקת לב ב-11% במהלך שנת הטיפול הראשונה, הפחתה של 24% במקרי אי-ספיקת לב במהלך שנת הטיפולים השנייה, הפחתה ב-33% אצל אלה הנוטלים סטאטינים לפחות 3 שנים, ואילו אלה המתמידים עם תרופות אלה יותר מ-3 שנים זכו להפחתה של 36% באירועי אי הספיקה.

סיכום מחקרים אלה מראה שהפחתה ברמת LDL בדם בממוצע ב-40 מיליגרם לדציליטר לאורך מספר שנים, שוות ערך להקטנת מספר מקרי אי-ספיקת הלב ב-61%. בדומה 67 מחקרים במרוצת העשור האחרון, הראו שהפחתת רמת LDL בדם בכ-20% הפחיתה את מקרי השבץ המוחי ב-10%, ואילו הפחתת LDL ב-40% הקטינה את אירועי השבץ ב-17%. במאמר מוסגר יש להדגיש שהפחתות מרשימות אלה באירועי לב ושבץ מוחי, נובעות לא מעט מהעובדה שהאוכלוסייה של משתמשים בסטאטינים שנבחנה, הייתה מורכבת מאחוז גבוה יחסית של אלה עם מחלות כלי-דם המוּעדים לאירועי-לב ושבץ ביתר שאת. אך אין בהסתייגות אחרונה זו להפחית במאומה מעוצמת המסקנה הגורפת המסתמנת לפיה הסטאטינים הם משפחת תרופות שיתרונותיה מוכחים הן באלה עם סכנה מיידית למחלת-לב, ואף באלה במחצית חייהם ש"בריאותם מלאה".

בברכה, פרופ` בן עמי סלע