על טרי-מתיל-אמין (TMA), תסמונת צחנת הדג, ומחלות קרדיו-וסקולאריות: עוד על נפלאות גוף האדם.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, 
אוניברסיטת תל-אביב.

אלה מקוראינו המסורים והנבונים שחצו כבר את
רף הגיל של 70 שנה, ודאי יעידו על תחושה הפוקדת אותם מדי פעם, של רצון להתרפק על
עברם. ואין בכך כל פליאה שהרי את עברנו אנו מכירים, בעוד שעתידנו הוא כספר החתום.
והיום נקרתה על דרכי הזדמנות פז לחזור במנהרת הזמן כמעט 25 שנה עד לשנת 1992,
לסיפור מרתק ונדיר, כאשר היום 25 שנה מאוחר יותר, מסתבר שהוא קשור לכאורה לאירוע
החמור של פקקת או תרומבוזיס. וסיפור זה מדגיש שוב עד כמה אנו למדים כל יום מחדש את
סודות גופנו, ונראה שלעולם לא נמצה את כולם.

בוקר אחד בחודש יולי 1992, ביקש ממני פרופ'
הנרי טראו, אז מנהל מחלקת העור בשיבא, לסור למספר דקות למשרדו. עליתי חיש קל
לחדרו, ופגשתי שם 2 נשים צעירות בשנות ה-20 לחייהן, שהתבררו בדיעבד כאחיות.
הנרי טראו שאל אותי האם אני ככימאי חש בריח מסוים בחלל החדר, שאלה שהייתה בהחלט
רטורית. בהתקרבי אל 2 הצעירות חשתי בריח הכבד והמוכר של החומר trimethylamine (להלן TMA), שנהגתי להשתמש בו בהכנת אחת התמיסות בסוג
מסוים של אלקטרופורזה.
חומר זה הוא בעל ריח חריף של לקס, או פילה סלמון מעושן, שהושאר מספר שעות חשוף לקרני
השמש, וברור לכל מי שאינו תתרן שמדובר בריח בהחלט מצחין. ומהיכן קלטו את צחנת הדג
שתי האחיות שמעולם לא טעמו לקס, ואך אינן כימאיות הטובלות ידיהן באקראי בתמיסת TMA?

בקשתי אז דגימת שתן מכל אחת מהאחיות,
ובמעבדה בצענו אנליזה של כל החומרים המופרשים בשתן זה בעזרת מכשיר הידוע כ-Gas chromatograph/Mass spectrometer, ובעזרתו ניתן היה לזהות
אמנם ב-2 דגימות השתן את החומר TMA,
שהופרש בשתנים אלה בכמות ניכרת, בעוד שהחומר 
TMAO שניתן לזהות בקלות בשתן
נורמלי, הופיע רק ככמות זעירה ביותר.
כך ניתן היה לאשש את התסמונת המדוברת בשתי צעירות אלו.

הסתבר שלרוע מזלן הן נמנו על קבוצה מצומצמת
ביותר של עשרות או אולי מאות אחדות של אנשים בעולם כולו, הסובלים מפגם גנטי נדיר
ביותר, הגורם לחסר של האנזים TMA oxidase
בכבד שלהם, אנזים שמצוי בכל אחד מאִתנו, האמור לחמצן TMA ולהפכו ל-TMA oxide
 (להלן TMAO), שהוא חומר חסר ריח לחלוטין.
כלומר, כל אחד מאתנו שאוכל בשר או ביצים, קטניות או חומוס, ועוד מאכלים המכילים את
החומר הכימי כולין (choline) נהנה משירותיהם של
חיידקי מעי המפרקים כולין, כאשר אחד מתוצרי פירוק זה הוא החומר TMA.
כאשר החומר האחרון מגיע לכבד, הוא מתחמצן כאמור ל-TMAO, שהוא חומר בהחלט חסר חשיבות יוצאת דופן,
ואותו
TMAO שהוא חומר חסר ריח
מופרש בזיעה או בשתן, בלי לעורר כל תשומת לב.

אך באותם מתי מספר בעולם החסרים את אותו
האנזים אוקסידאז, TMA  אינו מתחמצן, והוא מופרש בשתן ובזיעה תוך שהוא
מותיר את רישומו בגלל ריחו הדוחה. ואכן 2 האחיות האומללות "גיבורות"
סיפורנו, נאלצו ותיאלצנה כל ימי חייהן להפיץ ריח דוחה זה בסביבתן, מה שמרתיע את
הסובבים אותן להתקרב אליהן, בפרט בחודשי הקיץ החמים והמהבילים, בהם מטבע הדברים
הזיעה מוגברת, ואיתה גם הפרשת TMA.

ומה הדרך לנסות ולהתגבר ולו אף חלקית על התופעה המביכה הזו? ניתן להימנע במידת
האפשר להרבות באכילת כל אותם פריטי מזון העשירים בכולין, או שניתן להשתמש
באנטיביוטיקה ספציפית הפוגעת באותם חיידקי מעי ההופכים כולין ל-TMA  המצחין, וכמובן להרבות להתבשם בדיאודורנטים
ריחניים דוחי-זיעה ריחניים, על מנת להפיג לפחות חלקית את הריח. בהחלט שלושה
אילוצים לא נוחים, מה גם שצריך לנקוט בהם מכאן ועד עולם.

הסיפור שלמעלה היה כה מיוחד וכמובן זר לרופאינו,
שלא נתקלו מעולם במטופלים הסובלים מפגם נדיר זה, ולכן החלטתי להגישו כמאמר לכתב
העת "הרפואה" בטאונם המקצועי של רופאי ישראל, תחת הכותרת :"טרימתילאמינוריה-או
תסמונת צחנת הדג". זכור לי שפרופ' יעקב רותם ז"ל, העורך המיתולוגי של" הרפואה" שהיה ידוע גם כאביר השפה
העברית, והיה מקפיד מאין כמותו על כל מילה ופסיק, שאל אותי מהיכן נטלתי את שם
התסמונת-"צחנת הדג" שלא היה לה תקדים בעיתונות הרפואית שלנו עד למאמר
זה, ותשובתי הייתה שמדובר בתרגום מדויק של מה שמצאתי במאמר נידח בכתב עת רפואי
סקנדינבי: "Trimethylaminuria;
The foul fish syndrome. 

אכן, את מספר המאמרים שתיארו עד תחילת שנות
ה-90 את התסמונת הזו, ניתן היה למנות על אצבעות יד אחת, ולא בכדי: בשנת 1999
הוזמנתי על ידי מכוני הבריאות הלאומיים (NIH)
במרילנד, להשתתף בכינוס הבינלאומי הראשון שנערך אי-פעם בנושא תסמונת זו.
בכינוס נתנו הרצאות על ידי 7 מרצים שייצגו את 8 המקרים היחידים שתוארו עד אז
בספרות הרפואית: שני מקרים מארה"ב, אחד מגרמניה, אחד מסקנדינביה, אחד
מתאילנד, אחד מאוסטרליה, וכאמור שתי האחיות מישראל.  

ומה מביא אותי בקיץ 2016 לחזור לסיפור
המרתק של TMA? מאמר של Zhu וחב' שהופיע בכתב העת הביולוגי החשוב  Cellבאביב 2016 משך את תשומת לבי בעצם אזכור החומר TMA.
ומה שמרתק יותר הוא הקשר בפיזיולוגי לכאורה של חומר זה לתהליכי טרשת עורקים
ולמחלות לב, מה שלא הייתי מעלה על דעתי עד לימים אלה. מיותר לציין שמחלות
טרשתיות-פקקתיות, הבאות לביטוי בהתקפי-לב ובאירועי שבץ מוחי, הם הסיבה העיקרית
לתמותה במדינות מפותחות רבות. מנגנונים רבים כרוכים בהתפתחות של נגעים טרשתיים
בדופן כלי הדם, כאשר השפעול והצימות של טסיות-דם (תרובוציטים) ויצירת קריש דם
תוך-עורקי הם אירוע מרכזי.

מסתבר שמערכת העיכול והמעיים המשמשים מקום
אחסון של כמות עצומה של חיידקי-מעי, הפכה מוקד לעניין מתגבר בעשור האחרון, ולאפשרות
שחיידקי המעי
תורמים באופן פוטנציאלי לתהליכי מחלה, כולל
השמנת-יתר, סוכרת type 2 ותהליכים מטבוליים
המסייעים להתפתחות טרשת עורקים. חלק מפריטי הדיאטה שלנו, כגון פוספטידיל-כולין,
כולין וקרניטין, עוברים במעי תהליכי פירוק ועיכול, על ידי חיידקי מעי כאשר תוצר
תהליכים אלה הוא החומר TMA, שנספג במעי והופך כפי
שכבר צוין למעלה לחומרTMAO  על ידי פעילות אנזימטית בכבד.

באדם, סוגי מזון כמו בשר וביצים, מגבירים
את יצירת TMAO, וניתן להפחית יצירת TMAO   על ידי אנטיביוטיקה ספציפית הפוגעת באותם חיידקי מעי ההופכים כולין או
קרניטין שמקורו בבשר ל-TMA, ובהמשך ל-TMAO. מחקר הראה ש-TMAO מפגין השפעות המקדמות טרשת עורקים על ידי
שהוא מעודד את ההצטברות של אגירת כולסטרול במקרופאגים ויצירת תאי-קצף (foam cells)המסייעים להתפתחות הרובדים (plaques) הטרשתיים.

Zhu וחב' דווחו במאמרם ב-Cell, על הקשר בין מרכיבי מזון מסוימים, רמותTMAO , ומחלות טרשתיות-פקקתיות.
בעלי מחקר זה מצאו שרמות TMAO
בפלזמה של בני-אדם, נמצאו במתאם עם הסיכון לפקקת.
בהמשך, וכן הראו Zhu וחב' שבריכוזים
פיזיולוגיים תחת עקת או כוח הגזירה (shear stress),
TMAO הגדיל את השפעול של טסיות הדם, כפי שהדבר בא
לידי ביטוי בספיחה מוגברת של הטסיות לקולגן בדם.
באופן פיזיולוגי, טסיות-דם שומרות על רמות נמוכות של סידן (Ca+2) בציטוזול. יחד עם זאת, החשיפה הישירה של
טסיות הדם לריכוזים המוגברים של TMAO,
גרמה להפרשה מוגברת של Ca+2 מהמאגרים התוך-תאיים, מה
שזירז את שפעול הטסיות על ידי אגוניסטים שונים.

כאשר Zhu וחב' האכילו עכברים בעודף של דיאטה המכילה
כולין, ה-TMAO שנוצר על ידי חיידקי המעי
הגביר את תגובת טסיות הדם in vivo,
מה שעודד תהליכים פּרוֹ-תרומבוטיים, אך ההשפעה האחרונה לא הופיעה כאשר העכברים טופלו
באנטיביוטיקה לנטרול חיידקי המעי, או כאשר הדיאטה העשירה בכולין ניתנה לזן עכברים
נקי מחיידקים (germ free).
החוקרים זיהו 9 זנים של חיידקים שכל אחד מהם היה קשור לרמות TMAO  בפלזמה, וכן נמצאו 15 זני חיידקים שהיו קשורים
להופעת פקקת בעכברים. לבסוף, החוקרים הללו הראו שהשתלת חיידקי צואה על ידי ביצוע
חוקן לעכברים נקיים מחיידקים, גרם להם לסיכון מוגבר של פקקת, מה שהדגים שהסיכון
לפקקת היא תכונה הניתנת להשריה בעכברים. אך עדיין לא הצליחו לזהות בבעלי חיים
מתקדמים את הקולטן ל-TMAO דרכו פעילות חומר זה
מתבצעת.
נראה ממחקר זה שקיים קשר בין דיאטה, המיקרוביוטה של המעי, שפעול טסיות-דם, והסיכון
לפקקת, מה שפותח חלון הזדמנויות לגישה טיפולית חדשה.
בהקשר זה, ראוי לציין שהתכשיר 3,3-dimethyl-1
butanol
מעכב את יצירת TMA במעי על ידי חיידקי מעי,
ובכך פוחתת רמת TMAO בפלזמה, ונחלשת ההתפתחות
של טרשת עורקים שמקורה בכולין (Wang
וחב' ב-Cell משנת 2015).

אך ישנם עוד גורמים התורמים לרמות TMAO  בפלזמה: Miao
וחב' במאמר שפרסמו ב-Nature
Communications,
הבחינו שרמות האנזים TMA
oxidase
מוגברות באנשים שמנים או בעכברים עם עמידות לאינסולין.
יתרה מכך, בעכברים טרנסגניים בהם בוצעה פגיעה מכוונת של האנזים TMA-oxidase, נמנעו תופעות של היפר-גליקמיה, היפר-ליפידמיה
וטרשת עורקים, מה ששוב מדגיש ש-TMAO
הוא מטבוליט פוגעני. נראה אם כן שהאנזים TMA-oxidase הוא רגולטור מרכזי של מטבוליזם של כולסטרול
בכבד (Warrier וחב' ב-Cell Reports משנת 2015).

לא ברור האם נתונים אלה מספקים עדות מספקת
שתצדיק שימוש קליני בגישה תרופתית להפחתת רמת TMAO. קודם יש לברר האם קיימים גורמים נוספים פרט
לדיאטה ומיקרוביוטה המשפיעים על רמת TMAO.
יתרה מכך, כולין חיוני למספר רב של תפקודים תאיים, ויהיה צורך להוכיח שהפחתת כמות
כולין במזון היא תועלתית.

 לסיכום, עדיין מוקדם מדי לקבוע האם ממצאים מאוד
טריים אלה משנת 2015 יש בהם כדי להוסיף את TMAO  כגורם סיכון חדש בתחום המחלות הקרדיו-וסקולאריות.
נזדקק לאישוש הממצאים ביותר בני אדם מאשר בעכברים. ואף-על-פי-כן ייתכן שמדובר
בהיבט שאיש לא נתן עליו את הדעת עד כה, ולבטח לא כותב דברים אלה לפני 25 שנה כאשר
התייחס ל-TMAO  בהקשר הבלעדי של תסמונת צחנת הדג.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.