חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על טיפול תרופתי שעלול לגרום תופעות לוואי לא רצויות בעצם, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


        . 


אוסטיאופורוזיס הוא מפגע שכיח שהגורמים לו רבים: החל ממזון ואורח-חיים, גנטיקה (כולל מין ומוצא אתני) וסיבות רפואיות שונות.


הטיפול התרופתי באוסטיאופורוזיס עלול לעתים לפגוע בעצמות השלד ולהגביר את הסיכון להופעת שברים.


 


גלוקו-קורטיקוסטרואידים:


אחד הטיפולים העומדים בראש רשימת התרופות שעלולות לגרום להחמרת אוסטיאופורוזיס הוא הטיפול בגלוקו-קורטיקואידים, שיש להם השפעה ישירה על התאים יוצרי העצם-האוסטיאובלסטים.


משפחת תרופות זו מגדילה גם את תהליך האפופטוזיס בתאי האוסטיאוציטים, ובכך גדלה תוחלת החיים של התאים “זוללי העצם”- האוסטיאוקלסטים: שני תהליכים הפוכים אלה מגבירים את תהליך ספיגת העצם.


 


יתרה מזאת, לגלוקוקורטיקואידים יש השפעות משניות המזיקות לעצם, הכוללות ירידה בספיגה של סידן במעי, הגברת ההפרשה של סידן בשתן, היפּוגונדיוּת וחולשת שרירים.


גלוקוקורטיקואידים מגבירים את סכנת השבר בעיקר של חוליות עמוד השדרה, ואפילו מינון נמוך של פרדניזון פומי של פחות מ- 7.5 מיליגרם ליום, יכול להביא לתוצאות שליליות לעצמות השלד.


גלוקוקורטיקואידים הנשאפים במינון גבוה, או אלה הנמרחים על העור באופן מקומי במינון גבוה, עלולים להיות גם הם בעלי השפעה שלילית בהקשר לאיבוד רקמת עצם.


 


למרות שהפעילות העיקרית של גלוקוקורטיקואידים של רקמת העצם היא בכיוון של מניעת בניית עצם חדשה, ולמרות שהתרופות העיקריות למניעת אוסטיאופורוזיס, הביפוספונאטים פועלים למניעת ספיגת עצם, אך הן אינן תרופות אנבּוליות, הראו ניסויים שביפוספונאטים אמנם מפחיתים את הסיכון לשברי עצם באלה הנוטלים גלוקוקורטיקואידים.


לאחרונה, אושרו לשימוש התכשירים alendronate, risedronate ו- zolendronic acid למטרה של נטרול פעולתם השלילית של גלוקוקורטיקואידים על העצם.


יחד עם זאת התברר היתרון של zolendronic acid הניתן בעירוי תוך ורידי אחת לשנה, על פני מינון יומי של 5 מיליגרם של risedronate בבחינת צפיפות המינרלים  (BMD) בעצמות עמוד השדרה ובצוואר הרחם.


 


לאחרונה, התכשיר האנאבולי teriparatide נמצא אף הוא בעל יתרון בהפחתת הסיכון לשברים הכרוך בטיפול בגלוקו-קורטיקואידים.


ניסוי קליני אקראי, בו נבחנו הושוותה השפעת teriparatide לזו של alendronate על ה-BMD והופעת שברי עצם, בנשים וגברים הנוטלים גלוקו-קורטיקואידים, התפרסם ב-2009 בכתב העת Arthritis & Rheumatism.


לאחר 18 חודשים או 36 חודשים של טיפול, המטופלים ב-teriparatide הראו עליה משמעותית ב-BMD של חוליות עמוד השדרה ובזו של צוואר הירך, בהשוואה לקבוצת המטופלים ב-alendronate.


בהתאם, מספר שברי חוליות השדרה היה משמעותית נמוך בקבוצת ה-teriparatide, אם כי לא היה הבדל משמעותי בשברים של עצמות שלד אחרות. המחיר של התרופה האחרונה גבוה משמעותית, ולכן הטיפול בה מומלץ רק לאלה בסיכון גבוה לשברים החייבים להיות מטופלים בגלוקו-קורטיקואידים.


 


מעכבי האנזים aromatase:


תכשירים מעכבי ארומטאזה (האנזים האחראי לסינתזה של אסטרוגן) עלו למדף התרופות כטיפול אנדוקריני לנשים עם סרטן שד.


השפעתם השלילית של תרופות מקבוצה זו על עצמות השלד, נובעת מהיותם מפחיתים את רמת האסטרוגנים בגוף.


למעשה, כבר בשנות ה-40 הציע Fuller Albright את הקשר האפשרי בין רמת אסטרוגנים נמוכה לבין שברי-עצם, והיה זה Albright שביצע את הניסוי המוצלח הראשון להשלמת רמת אסטרוגנים בגוף.


מאז ניסויים חלוציים אלה, תפקיד המפתח של סטרואידי-מין, בפרט אסטרוגנים בשמירה על שלמות העצם, הודגם במספר מחקרים. נמצא שאסטרוגן מדכא את ספיגת העצם על ידי הגברת תהליך האפופטוזיס של התאים זוללי העצם, האוסטיאוקלסטים, ובכך מפחית את פעילותם של תאים אלה.


במקביל, אסטרוגן דווקא מפחית את תהליך האפופטוזיס בתאים בוני עצם, אוסטיאובלסטים, ובכך מגביר את ההתמיינות (דיפרנציאציה) של תאים אלה ומגדיל יצירת רקמת עצם חדשה.


מחקר קלאסי של Cummings וחבריו שהתפרסם ב-1998 ב-New England Journal of Medicine, הדגים שאמנם חסר של אסטרוגן בנשים בגיל המעבר היא סיבה מרכזית אצלן לאוסטיאופורוזיס ולשברי עצם. לכן, אין הדבר מפתיע שתרופות המעכבות יצירת אסטרוגנים, השפעתן שלילית על בריאות העצם.


 


ניסויים קליניים בנשים עם סרטן השד, בהם הושוו הטיפולים במעכבי ארומטאזה לטיפול בטמוקסיפן, הראו שנשים שטופלו בכל אחד ממעכבי הארומטאזה (anastrazole, letrozole ו- exemestane) היו בסיכון מוגבר לאיבוד מסת עצם ושסיכון זה היה גבוה יותר בתכשירים הלא-סטרואידאליים (anastrazole ו-letrozole).


אירועי שבר היו גבוהים יותר עם שתי התרופות האחרונות, ואף exemestane הראה נטייה להגברת שברים בהשוואה לטמוקסיפן.


בניסויים עדכניים, הביפוספונאטים הפומיים risedronate ו-ibandrionate והביפוספונאט הניתן בעירוי, zoledronic acid, נמצאו מונעים איבוד עצם בנשים עם סרטן שד הנוטלות מעכבי ארומטאזה.


 


-depot Medroxyprogesterone acetate :


תכשיר DMPA במתן תוך שרירי הניתן במינון 104 מיליגרם למ”ל, או במתן תת-עורי במינון 104 מיליגרם למ”ל, יעיל מאוד למניעת הריון, אך ניתן גם כטיפול בסוגים שונים של מחלת הסרטן. תכשיר זה מוכר בשמות המותג  Provera, Depo-provera  ו-Farlutal , המכיל פרוגסטין בלבד ניתן אחת לשלושה חודשים כאמצעי מניעה, והוא כרוך בירידה ברמת האסטרוגן, וכן בירידה בצפיפות העצם.


 


אופן הפעולה של המדרוקסיפרוגסטרון אצטאט אינו מובן במלואו, וכנראה שהוא מתערב בפעולתו של ההורמון הנקבי אסטרוגן. סוגים רבים של סרטן מסתמכים על אספקה של הורמוני מין ספציפיים, כמו אסטרוגן, בכדי לשגשג.


על פני השטח של תאי הסרטן יש  קולטנים, שההורמונים אלה נקשרים אליהם, ומחישים את צמיחת התא הסרטני. מדרוקסיפרוגסטרון אצטאט מפריע לתהליך זה באופן כלשהו. ייתכן שהיא מונעת מתאי הסרטן לשמור על הקולטנים שלהם, וייתכן גם שיש לו אופן פעולה ישיר יותר בהשמדת תאי הסרטן, שלא זוהה עד כה.


 


לרוב משתמשים במדרוקסיפרוגסטרון אצטאט לטיפול בסרטן השד, אצל נשים שהסרטן שלהן חזר לאחר פרק זמן, שבו הצליחו להשתלט עליו בהצלחה בעזרת טיפולים הורמונאליים אחרים, כמו טאמוקסיפן.


כמו כן, ניתן להשתמש במדרוקסיפרוגסטרון אצטאט בקרב נשים שהסרטן שלהן לא הגיב לטיפולים הורמונאליים אחרים, למרות שעל פני שטח תאי הסרטן שלהן קיימים קולטנים של ההורמון אסטרוגן.


 


 במקרה של סרטן הערמונית, ניתן להשתמש בתרופה לטיפול באנשים שהסרטן שלהם התפשט מעבר לגבולות הבלוטה.


במקרה של סרטן הרחם, נעשה שימוש בתרופה זו כאשר הסרטן התפשט אל מחוץ לרחם ולא ניתן להסירו בשלמותו בניתוח, או אם הוא הופיע מחדש לאחר ניתוח.


במקרה של סרטן הכליות, נעשה שימוש בתרופה כאשר לא ניתן להסיר את הסרטן בשלמותו בניתוח, או כאשר הגידול הופיע מחדש לאחר ניתוח. הטיפול מתאים לגברים ולנשים כאחד.


 


מאחר ש-DMPA מונע הפרשת גונדוטרופינים, הדבר מוביל לדיכוי של הפרשת האסטרדיול מהשחלה ולהשפעה על פעילות האוסטיאוקלסטים. ידוע יחד עם זאת שאיבוד העצם הוא המהיר ביותר בשנות הטיפול הראשונות, ולאחר מכן הוא הולך ומתמתן, ועם הפסקת הטיפול מסת העצם גדלה במהירות וחוזרת לקדמותה, אם כי בתלות בגיל המטופל עם תחילת הטיפול.


ברוב הנשים, הסיכון לאיבוד עצם עם תכשיר זה אינו משמעותי דיו כדי להצדיק הימנעות מהשימוש בו. נראה שרצוי שנשים המשתמשות בתכשיר זה למניעת הריון, תצרוכנה סידן וויטמין D, ותעסוקנה בפעילות גופנית שיש בה אלמנט של מעמס על עצמות השלד.  


 


במטה-אנליזה  שכללה 10 מחקרים שהתפרסמה ב-Contraception ב-2008, כאשר חלקם כללו מעקב של 7 שנות שימוש ב-DMPA, נצפתה חזרה מלאה של צפיפות העצם כעבור 24 שבועות מהפסקת הטיפול.


מחקרים שבדקו את צפיפות העצם 3-2 שנים לאחר שימוש ב-DMPA לא מצאו ירידה בצפיפות העצם, ללא קשר לגיל שבו הוחל השימוש בתכשיר (מגיל 15 שנה) או למשך השימוש.


כדי לתת פרספקטיבה למשמעות הקלינית של הירידה החולפת בצפיפות העצם, הרי ששיעור הירידה עקב שימוש במשך שנתיים-שלוש ב-DMPA דומה לירידה הזמנית בשיעור של 6%-4% בצפיפות העצם שנצפית בקרב נשים המניקות יותר משישה חודשים.

יש לציין שהארגונים המקצועיים המובילים כמו
WHO, ו-ACOG תומכים בשימוש ב-DMPA, ואינם ממליצים להגביל את התחלת הטיפול או את משך הטיפול בשל דאגות לבריאות העצם, ואף אינם ממליצים על בדיקות צפיפות עצם שגרתיות בנשים שמשתמשות ב-DMPA.


עם זאת, יש לציין שלעומתם, FDA דווקא הוסיף ב-2004 אזהרה (Black Box Warning) בדף הוראות היצרן, המורה כי יש להמשיך לתת DMPA יותר משנתיים, רק אם אמצעי מניעה אחרים לא מתאימים.


 


 אגוניסטים של  GnRH:


תכשירים כגון  Decapeptyl, Diphereline, Superfact, Synarel.
שימוש בתרופות אלו נדרש בטיפול באנדומטריוזיס או בעת טיפולי הפריה חוץ- גופית , כאשר מעוניינים למנוע ביוץ עצמוני, לפני שאיבת הביציות.


ביוץ עצמוני לא מתוכנן גורם לנזק רב לזקיקים המתפתחים ומאלץ את ביטול המחזור הטיפולי.


התרופות פועלות על אזור במוח הקרוי ההיפותלמוס, על אתר ההפרשה של ההורמון GnRH. הורמון ה-GnRH פועל על בלוטת יותרת המוח וגורם בה להפרשת הגונאדוטרופינים FSH ו-LH.


מתן אגוניסטים, גורם בשלב ראשון שהוא קצר להפרשת יתר של הגונאדוטרופינים, אולם עד מהרה מתקשר לקולטנים של יותרת המוח וחוסם אותם וכך נחסמת הפרשת הגונאדוטרופינים.


ידוע יחד עם זאת שאיבוד עצם הוא תופעה מוכרת בנשים הצורכות אגוניסטים של GnRH, בדרך כלל במקרים של אנדומטריוזיס.


השימוש באגוניסטים אלה גדל לא רק בטיפול במקרים מתקדמים של סרטן הערמונית, אלא גם למנוע התפתחות של שלבים מוקדמים של המחלה למטרה של הורדת רמת האנדרוגנים במחלה זו (androgen deprivation).  


 


מחקרים של מעקב ארוך טווח הראו שגברים עם סרטן הערמונית המטופלים עם אגוניסטים של GnRH, הם בעלי מסת עצם נמוכה יותר.


בשנת 2005 התפרסם ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism מאמרם שלGreenspan  וחבריו, בו הודגם שהירידה במסת העצם מתחילה סמוך מאוד להתחלת הטיפול באגוניסטים אלה בגברים עם סרטן הערמונית, ובאותה שנה אכן הראו במאמר ב-NEJM שגברים אלה סובלים משיעור גבוה משמעותית של שברי עצם.  


נתונים אלה, הביאו למספר ניסויים קליניים על ידי שימוש בתכשירים נוגדי ספיגת עצם, באותם גברים עם סרטן ערמונית המטופלים באגוניסטים ל-GnRH.


עירוי תוך-ורידי של הביפוספונאטים חומצה זולדרונית ו-pamidronate, או מתן פומי של הביפוספונאט alendronate, הוכחו כיעילים במניעת איבוד עצם באוכלוסיית גברים זו.


גם טיפול ב-toremifene וב-raloxifene, המאפננים הבררניים (selective modulators) של פעילות הקולטנים לאסטרוגן, הוכחה כיעילה בתחום זה. לאחרונה, ניסויים עם toremifene ועם denosumab הראו הפחתה ניכרת בסיכון לשברי חוליות, בגברים אוסטיאופּניים (עם חסר של רקמת עצם) המקבלים טיפול באגוניסטים ל-GnRH .


 


נמשיך ונדון במפגעי עצם הנגרמים על ידי תרופות שונות במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע


 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים