על טיפול תרופתי שעלול לגרום תופעות לוואי לא רצויות בעצם, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

כדאי להקדיש כמה מלים לתרופה החדשה יחסית denosumab (שם מותג Prolia), שהיא למעשה נוגדן חד שבטי רקומביננטי שיוצר בתאי אדם על ידי חברת Amgen, ואושר ביוני 2010 בארה"ב ובמספר מדינות אירופאיות לטיפול בנשים בגיל חידלון הווסת הסובלות מאוסטיאופורוזיס או מסיכון גבוה לשברי עצם.

תכשיר זה הוא בעל מנגנון פעולה ייחודי: נוגדן זה נקשר ל-RANKL או receptor activator of nuclear factor kappa B ligand. ומה הכוונה בשם ארוך וקשה להבנה זה?

תאים בוני עצם, אוסטאובלסטים, מבטאים את החלבון RANKL, שהוא למעשה ליגנד הנקשר לקולטן שלו (RANK), השייך למשפחת-על של קולטני הציטוקין TNF או tumor necrosis factor.

הקולטן RNNK מבוטא על פני תאים קדם-אוסטיאוקלסטים, והוא שמשרה את הפיכתם לתאי אוסטיאוקלסטים בשלים, "זוללי עצם". התכשיר denosumab מעכב את הבשלת האוסטיאוקלסטים, על ידי שהוא מתקשר ל-RANKL, ובכך מגן על העצם מפני התנוונות ואוסטיאופורוזיס.

תכשיר זה מחקה את ההשפעה האנדוגנית של חלבון אחר המיוצר על ידי אוסטיאובלסטים, הידוע כ- osteoprotegerin, ואשר פועל כקולטן חלופי ל-RANKL, ובכך מְאַפנֵן (אחראי למודולציה) את הפעילות של התאים האוסטיאוקלסטים הנקבעת על ידי הצמד RANK/RANKL.

כלומר, קישור denosumab ל-RANKL מונע ספיגת עצם על ידי עיכוב יצירת אוסטיאוקלסאטים, תפקודם וכושר ההישרדות של תאים אלה.

בנשים בגיל המעבר עם אוסטיאופורוזיס, denosumab מפחית את הסיכון לשברי חוליות, עצמות לא חולייתיות ומצוואר הירך בהשוואה לפלצבו, זאת לאחר מעקב של 3 שנים בניסוי FREEDOM  הגדול. בנשים אלה הגדיל denosumab את ה-BMD ביתר יעילות מאשר alendronate. התכשיר denosumab ניתן בהזרקה תת-עורית אחת ל-6 חודשים.

Thiazolidinediones: 

התיאוזולידינדיונים (הנקראים גם ממריצי PPAR אוproliferator-  Peroxisome Activated Receptor Gamma Agonist) הם קבוצת תרופות, המגבירות את הרגישות לאינסולין, וזאת בלי שהן משפיעות על הפרשת האינסולין.

השפעתן מתבטאת בירידה בייצור הסוכר גלוקוזה בכבד ובקליטה מוגברת של גלוקוזה ברקמת השריר והשומן.

ה-PPAR הם קולטנים ספציפיים בגרעין התא, והפעלתם גורמת למספר שינויים: ממריצים ייצור של תאי שומן (adipocytes) חדשים ורגישים יותר,  והם ממריצים את הייצור של GLUT4‏ (glucose transporter) ואת העברתו לשטח הפנים של התא, כך שקליטת גלוקוזה בתגובה לאינסולין יעילה יותר.

נכון להיום שלוש תרופות מקבוצה זו היו בשימוש קליני: Troglitazone (שנאסר לשימוש עקב רעילותו לכבד), Rosiglitazone (היחיד שנמצא בשימוש בישראל בארץ בשם המותג Avandia) ו-Pioglitazone (נמצא בשימוש בארה"ב בשם Actos). ממריצי PPAR שונים במבנה הטבעתי שלהם, דבר המשפיע על עוצמתם הפרמקולוגית. כך למשל, הרוזיגליטזון חזק פי 100 מהטרוגליטזון ופי 30 מהפיוגליטזון.

תרופות אלה מעודדות כאמור יצירת תאי שומן (adipogenesis), והדבר נעשה על חשבון יצירת אוסטיאובלסטים בוני עצם. ניסויים קליניים אחדים הוכיחו שתרופות אלה הם בעלות פוטנציאל של השפעה שלילית על העצם. הן rosiglitazone והן pioglitazone עלולים להרע עם העצם במיוחד בנשים בגיל המעבר, אך גם בגברים הנוטלים ביחד עם thiazolidinediones גם משתני לולאה להפחתת לחץ דם. 

ניסוי ADOPT העלה שנשים שנטלו rosiglitazone היו בסיכון מוגבר להופעת שברים, בהשוואה לנשים שנטלו metformin, או כאלה שנטלו glyburide.

השברים הנגרמים משימוש ב-thiazolidinediones פוגעים בעיקר בגפיים התחתונות, שאינם נחשבים לשברים אוסטיאופורוטיים קלאסיים.

אין נתונים מחקריים התומכים יעילות של טיפולים באוסטיאופורוזיס לבטל את ההשפעה השלילית של thiazolidinediones על איבוד עצם ושברי עצם. עד שנתונים כאלה יתקבלו מומלץ לחולי סוכרת המטופלים בתרופות האמורות, רצוי שרופאים יתורו אחר חלופות טיפוליות באלה בסיכון גבוה לאוסטיאופורוזיס ושברי עצם. לא ידוע גם האם ההשפעות שלthiazolidinediones  על השלד חולפות עם הפסקת השימוש בתרופות אלה.

מעכבי משאבת מימן:

תכשירים אלה ידועים בכינוי PPIs או proton punmp inhibitors, הן התרופות היעילות ביותר להפחתת הפרשה מוגזמת של חומצה בקיבה, ולהקל על תחושת הבערה האופיינית. תרופות PPI, מעכבות את משאבת המימן (H+/K+ ATP), בתאים הפרייטאליים בקיבה, שהם התאים שתפקידם לייצר חומצת קיבה שהיא למעשה חומצת מלח (HCl), בתגובה לפעולת היסטאמין הפועל על קולטני H2, או בתגובה לפעולת אצטילכולין הפועל על הקולטן המוסקאריני M3 או אף בתגובה לפעולת ההורמון גאסטרין הפועל על קולטני CCK2.

הקולטנים להיסטאמין פועלים על ידי הגברת הריכוז התוך תאי של cAMP, בעוד שהקולטנים המוסקאריניים והקולטנים לגאסטרין מגבירים בתאים הפריאטליים את רמת הסידן (Ca++). הן cAMP והן Ca++, פועלים דרך האנזים פרוטאין קינאזה להגביר את הטרנספורט של החומצה HCl לתוך חלל הקיבה.

מאז הכנסתן לשימוש נרחב בסוף שנות ה-80, התרופות הללו תפסו מקום מרכזי בטיפול בחֲמֶצֶת קיבה ובמצבי כיב קיבה העלולים לנבוע בשל כך.

אך למרות שתרופות PPI נחשבות בטוחות לשימוש, אף לטווח זמן ארוך, התעוררו בשנים האחרונות מספר היסוסים לגבי תופעות לוואי פוטנציאליות כגון הגברת הסיכון לדלקות בדרכי הנשימה, הגברת ההידבקות בחיידק המאיים Clostridium difficile , ואפילו יוחסה ל- PPI לאחרונה האפשרות שיש בשימוש ממושך בהן כדי להגביר שברי עצמות.

מחקר חדש שהוצג בכנס Digestive Disease Week ביוני 2009 הראה שהסיכון לשבר בצוואר הירך באלה הנוטלים תרופות מקבוצת מעכבי משאבת מימן גבוה בכ-30% לעומת אלה שלא נוטלים תרופות אלו.

מחקר זה, מתוך בסיס הנתונים Kaiser Permanente נערך במטרה לאמוד את הסיכון לשבר זה בין נוטלי התרופות האמורות. זוהו 33,752 חולים לאחר שבר ירך שהותאמו על פי גיל, מין וגזע ל-130,471 חולים בקבוצת הביקורת.

נמצא כי חולים אשר עברו שבר בירך נטל PPIs ב-30% יותר מהחולים בקבוצת הביקורת למשך שנתיים לפחות. תוצאות המחקר הראו שמינונים גבוהים יותר של תרופות אלה, ומשך ארוך יותר של נטילתן היו קשורים בסיכון גבוה יותר בצורה לינארית. העלייה היחסית הגבוהה ביותר בסיכון לפתח שבר בירך בחולים שנטלו PPI’s למשך מעל שנתיים נמצא בקרב חולים בגילאי 50 עד 59, בהם הסיכון היה יותר גבוה מפי-2.

אכן PPIs נצרכות בדרך כלל לתקופות ממושכות מאוד, או אף בלתי מוגבלות, ותרופה דוגמת omeprazole במינון גבוה הוכחה כגורמת לאיבוד רקמת עצם במכרסמים דוגמת חולדות בניסויים עוד משנות ה-90.

כיום כבר ברור שחומצת קיבה חיונית לספיגת סידן, בעיקר בצורת מלח הקרבונאט שלו, ולמעשה שימוש לזמן קצר יחסית ב-omeprazole על ידי בני-אדם, מקטין רמת סידן בדם. נתונים מצטברים נראים שנטילת PPIs למשך שנה אחת כבר כרוכה בהגדלה של 18% בסיכון לשברי צוואר ירך.

מחקרים נוספים נדרשים כדי לברר האם נטילת סידן במקביל לצריכת PPIs, עשויה לבטל חלקית את ההשפעה השלילית של התרופות האחרונות על העצם, והאם תכשירים אנטי-אוסטיאופורוטיים מקובלים עשויים להפחית סיכוני שבר בנוטלי PPIs.

SSRI (Selective Serotonine Reuptake Inhibitor):

מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים‏‏ הם משפחת תרופות נוגדות דיכאון המבוססות על עיכוב ספיגה חוזרת של סרוטונין. דור חדש זה של תרופות נוגדות דיכאון, שהידועות ביניהן  fluoxetineהידועה בעיקר כפרוזק,  Escitalopram הידועה בעיקר כציפרלקס, sertraline הידועה בעיקר כזולופט, ו- paroxetine המוכרת כסרוקסט. משפחת תרופות זו היא חלק מקבוצה גדולה יותר של נוגדי דיכאון טריציקליים.

תאי עצב במוח, מעבירים ביניהם מידע על ידי שחרור מוליכים עצביים (neurotransmitters), העוברים מהתא השולח לתא המקבל דרך סינפסה, שהיא מרווח זעיר בין תא עצב אחד למשנהו. רק חלק קטן מהנוירוטרנסמיטור ששלח תא העצב הקדם-סינפטי נקלט בתא העצב הבתר-סינפטי, כאשר בתהליך הידוע כספיגה חוזרת, רוב הנוירוטרנסמיטור נקלט בחזרה בתא העצב השולח ואינו משפיע על התא המקבל.

תרופות SSRI מעכבות ספיגה חוזרת זו של המוליך העצבי serotonin ועל ידי כך גורמות להעלאת ריכוז הסרוטונין בסינפסות ולהגברת השפעתו במסלולים העצביים במוח. הסרוטונין הוא מוליך עצבי מונואמיני, שמשפיע על תחושות הקשורות למצב הרוח, תיאבון, הנאה מינית וויסות הטמפרטורה בגוף.

מקובל שתופעות הלוואי ב-SSRIs מתונות יחסית ועוברות בדרך כלל לאחר שהגוף מתרגל אליהן.

מצבי דיכאון כשלעצמם נכרכו בהשפעה שלילית על העצם, כתוצאה מההשפעה על הציר היפותאלאמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת יותרת הכליה/בלוטות המין, ולכן אחד האתגרים של התכשירים נוגדי הדיכאון הוא במניעת השפעות שלילות אלה על העצם.

מאז גילוי המסלולים התפקודיים הסרוטונרגיים בתאי עצם, התעוררה דאגה מהי ההשפעה של תכשירים נוגדי דיכאון עצמם על העצם.

נמצא לדוגמה שהתאים האוסטיאובלסטים מכילים טרנספורטר לסרוטונין, והוא נמצא גם באוסטיאוציטים, ובאוסטיאוקלסטים. כשגידלו עכברים וטיפלו בהם עם SSRIs, מצאו צפיפות מופחתת של מינראלים בעצמות, ממצא שהוביל ל-2 שאלות חשובות: 1) האם העיכוב שמשרים SSRIs על השפעת הטרנספורטר לסרוטונין, עלול להזיק לעצמות של צעירים ומתבגרים המטופלים ב-SSRIs? 2) האם תכשירים נוגדי דיכאון אלה מפחיתים את ה-BMD בצורה משמעותית העלולה לגרום לשברים במבוגרים מטופלים בתרופות אלה?

מחקר שנערך בקנדה על אוסטיאופורוזיס והתפרסם ב-2007 ב-Archives of Internal Medicine, ריכז 5,008 מבוגרים מעל גיל 50 שנה, והוא הראה בבירור שנוטלי SSRIs יום-יום משך תקופה של 5 שנים, היו בסיכון מוגבר לפריכות עצם, לנפילות, ל-BMD  מופחת בצוואר הירך ובחוליות עמוד השדרה, בהשוואה למדגם מותאם מין וגיל שלא נטלו SSRIs.

מחקר נוסף משנת 2008, הראה שהסיכון לשברים לא-חולייתיים היה גדול פי-2.35 בנוטלי SSRIs, בהשוואה לאלה שאינם צורכים תרופות אלה. אותו מחקר קבע שבשלב ההתחלתי של צריכת נוגדי דיכאון תלת-ציקליים (TCA), הסיכון לשברי עצם גדל, אך הוא ירד לאחר חשיפה ממושכת לתרופות אלה.

מחקר אחר שערך בגברים בני 65 שנה ומעלה שהתפרסם ב-2007 הראה שצפיפות המינראלים בעצם (BMD) הייתה נמוכה ב-3.9% בצוואר הירך ונמוכה באלה הנוטלים ב-5.9% בחוליות השדרה בצורכי SSRIs, בהשוואה לאלה שאינם צורכים של תרופות אלה.

גם נשים עם היסטוריה של דיכאון ממושך שנחקרו בנושא זה נתנו תוצאות דומות: צריכה של SSRIs למשך ממוצע של 34 חודשים היה כרוך בירידה 5.6% ב-BMD בצוואר הירך,  ירידה של 6.2% ב-BMD בעצם הירך, וירידה של 4.2% ב-BMD שנמדד בזרוע. גם כאן מומלץ שהרופא המטפל, יעקוב אחר מדדי בריאות עצם אלה במטופלים ב-SSRIs, תוך שימת לב למשמעות של נזק לעצם, אם על ידי שינוי מינון, או תרופה, או טיפול משלים בנטילת סידן, ויטמין D או באמצעים אחרים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע