על טיפולים נוגדי-קרישה במצב של פרפור פרוזדורים.
פרפור פרוזדורים – על טיפולים נוגדי-קרישה במצב של פרפור פרוזדורים
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
פרפור פרוזדורים או AF (atrial fibrillation) היא הפרעת קצב הלב השכיחה ביותר בעולם, שנובעת מהיווצרות של מעגלים חשמליים מרובים בחלקי הלב העליונים.
בדרך כלל הפרפור מתפתח באנשים עם מחלת לב, וכולל אנשים עם מחלת לב מסתמית, אנשים עם מחלת לב כלילית ואנשים עם מחלה של שריר הלב, אם כי גם אנשים בריאים ללא מחלת לב עלולים לפתח פרפור פרוזדורים.
AF הוא מפגע תְלוי-גיל, והוא פוגע ב-5% מכלל אלה מעל גיל 65 שנה, וכמעט ב-10% מאלה מעל גיל 80 שנה.
בדור שבו תוחלת החיים ממשיכה לעלות ללא הרף, AF הופך לישות טיפולית רפואית מאוד מרכזית, ואמנם מספר האשפוזים בבתי-חולים כתוצאה מ-AF גדל פי-2 עד פי-3 לאחרונה, ועל פי מאמר ב-Circulation משנת 2003, תחזית האשפוזים בגין AF עד שנת 2030 מאיימת ביותר. מעבר להיותו של AF מנבא בלתי תלוי של תמותה, ותרומתו להגבלת תפקוד ופגיעה באיכות החיים, מזוהה AF יותר מכל עם יצירת תסחיפי קרישים (thromboembolism) ושבץ מוחי.
למעשה AF מגביר את הסיכון לשבץ מוחי פי-4 עד פי-5 בכל קבוצות הגיל, והוא אחראי ל-10 עד 15% מכל מקרי השבץ על רקע אי-ספיקה (איסכמי) בכל בגילים, ולרבע ממקרי השבץ בקרב בני 80 ומעלה.
סקירה משנת 2003 ב-Journal of American College of Cardiology, מתארת עלייה של למעלה מ-40% במקרי שבץ מוחי איסכמי על רקע AF מאז שנות ש-70. חמור מכך הוא שהתוצאות הקליניות של שבץ מוחי על רקע AF קשות יותר במובן של משך האשפוז והנכות הנוצרת, בהשוואה למקרי שבץ על רקע אחר.
ראוי לציין שבמצבי AF, הקריש הנוצר בעליות הלב מכיל בעיקר פיברין וחמרי פסולת אמורפיים, בעוד שקרישים תסחיפיים (emboli), מורכבים בעיקר מפיברין וטסיות דם (platelets), מה שמדגיש ביתר-שאת את החשיבות של טיפול אנטי-קואגולנטי מונע קרישה במקרי AF.
טיפולים תרופתיים נוגדי קרישה:
קומאדין (Warfarin): מטה-אנליזה של 13 ניסויים קליניים שהתפרסמה בשנת 2005 ב-Circulation Research בחנה את ההשפעה המניעתית של קומאדין במניעה ראשונית של שבץ מוחי או של שבץ חוזר באלה עם פרפור פרוזדורים שכבר חוו אירוע מוחי חולף (TIA) או שבץ של ממש.
מדובר באוכלוסיה של 13,423 עם רקע של פרפור פרוזדורים ללא מחלת מסתמים (non-valvular atrial fibrillation), דהינו לא אלה שעברו תיקון של מסתם דו-צניפי (mitral valve) או החלפתו במסתם תותב.
נמצא שטיפול בקומאדין לעומת פלצבו, מוריד ב-67% את הסיכון לאירוע שבץ, אם כי ההפחתה של סיכון אירוע מוחי חוזר, הייתה גדולה יותר מזו של מניעת אירוע ראשוני. למרות שטיפול בקומאדין העלה את מספר האירועים השנתיים של שטף דם מוחי ל-0.3% (בהשוואה ל-0.1% בטיפול בפלצבו), הטיפול בנוגד קרישה זה הפחית את כלל הסיבות לתמותה ב-31%, בממוצע.
הקומאדין פועל כידוע כאנטגוניסט המפריע לפעולת ויטמין K, החיוני לשרשרת השלבים המוליכים לקרישת דם.
אספירין : בשנת 1999 התפרסמה ב-Annals of Internal Medicine מטה-אנליזה של שישה ניסויים קליניים גדולים, שבחנו השפעת אספירין בהשוואה לפלצבו במניעת שבץ מוחי באלה עם AF, ומסקנתם הייתה שבממוצע מדובר בהפחתה של 22% של באירוע המוחי, ללא עלייה משמעותית באירוע של שטף-דם מוחי. אספירין בניסויים אלה הביא להפחתה במספר מוחלט של מקרי שבץ ראשוני ב-1.5% לשנה, ובהפחתה של 2.5% לשנה במקרי שבץ חוזר.
יצוין שבניסויים הנסקרים, אספירין ניתן במינון מאוד משתנה החל מ-75 מ"ג עד 1,200 מ"ג ליום, אך חשוב להדגיש שהשפעת אספירין הייתה מעטה במניעת שבץ באלה מעל גיל 75 שנה, וכמו כן השפעת אספירין הייתה חלשה במניעת מקרי שבץ קשים במיוחד.
ניסויים להשוואת השפעת קומאדין בהשוואה לאספירין:
ניתוח מטה-אנליזה של 5 ניסויים קליניים שנועדו להשוות בין 2 תרופות אלה במניעה ראשונית של שבץ באלה עם פרפור פרוזדורים, הראה שקומאדין הפחית באופן משמעותי (44%) את הסיכון לתסחיף מוחי ושבץ בהשוואה לטיפול באספירין.
יש לציין שבניסויים קליניים אלה הטיפול בקומאדין נטה להעלות באופן לא משמעותי את מקרי שבץ על רקע שטף דם מוחי ב-0.5% מהמטופלים לעומת 0.2% מהם.
ניסוי אירופי גדול למניעת שבץ (ESPS), השווה את הטיפול באספירין בלבד במינון 50 מ"ג ליום, בהשוואה לנוגד קרישה אחר dipyridamole במינון יומי של 400 מ"ג, או טיפול משולב של שתי התרופות, וכל זאת בהשוואה לפלצבו.
בניסוי זה השתתפו 6,602 מטופלים עם AF, שכבר עברו אירועים מוחיים (TIA ו-CVA), ונמצא שהטיפול המשולב של אספירין ודיפירידאמול נתן את ההפחתה המשמעותית ביותר של 36% באירועי-שבץ חוזרים בהשוואה לפלצבו.43.4
השיקולים בדבר טיפול ומינון של תרופות נוגדות קרישה במטופלים עם פרפור פרוזדורים:
אין ספק שמערכת השיקולים של הרופא המטפל בבואו להעריך את נחיצות הטיפול בנוגדי-קרישה במטופלים עם רקע של AF, הוא מהמורכבים, המוקפדים והזהירים ביותר ברפואה.
פרופ' הרי בנק המנוח, שהיה מראשוני הפנימאים בארץ להכניס את הטיפול בקומאדין לשגרת הטיפולים, כתב לפני למעלה מ-40 שנה "חבל על דאבדין ללא קומאדין"! אם כי אין חולק על חיוניות טיפול זה, אין ספק שדווקא טיפול זה מחייב מעקב פיקוח רפואי הדוק בין הרופא והמטופל, הן מבחינת קביעת הצורך בטיפול, אך אולי עוד יותר בהקפדה על המינון שלו, כדי למנוע אסונות של מוות משטפי דם מוחיים, או מצבים קשים של שטפי דם בלתי נשלטים באיברים שונים.
בדרך כלל ניסויים אלה הגדירו כאלה עם סיכון נמוך את אלה בני פחות מגיל 65 שנה, ללא גורמי סיכון אחרים, ללא היסטוריה של יתר לחץ-דם, או של תסחיפים וסוכרת ככאלה עם סיכון נמוך לשבץ-מוחי ומאידך אלה שאין לטפל בהם בנוגדי-קרישה.
לעומת אלה, מטופלים בסיכון גבוה לשבץ מוחי על פי הניסויים הקליניים האמורים, הם בדרך אלה מעל גיל 65 שנה, עם רקע של לחץ-דם גבוה, מחלת כלי-דם כליליים, או סוכרת, נשים מעל גיל 75 שנה עם לחץ-דם סיסטולי מעל
כאשר מחליטים על טיפול בקומאדין או בנוגד ויטמין K אחר, ההקפדה בטיפול היא על INR שבין 2.0 ל-3.0, שכן INR מעל 3.0 מבטא עליה תלולה בסיכון של שטף דם מוחי, ואילו INR מתחת 2.0 מגביר את סיכוי השבץ.
באשר למינון של אספירין בגישה מניעתית לקרישים הנוצרים ב-AF, הנושא יותר שנוי במחלוקת, כאשר מינון יומי מזערי של פחות מ-75 מיליגרם, הוצע כיותר אפקטיבי בהשוואה למינון אספירין גבוה, כיוון שמינוני אספירין נמוכים אמורים "לחסוך" את החומר פרוסטציקלין המונע איגוּר (aggregation) של טסיות-דם והוא גם נחשב כמרחיב כלי-דם. בניסוי הגדול המוכר כ-ATC, כאשר השתמשו באספירין במינון יומי של 500 עד 1,500 מיליגרם המניעה היחסית של שבץ הייתה של 19%, עם מינון אספירין יומי של 160 עד 325 מיליגרם הושגה מניעת שבץ יחסית של 26%, ומינון אספירין של 75 עד 150 מיליגרם הביא מניעת שבץ יחסית של 32%. יחד עם זאת נמצא שאספירין במינונים הנמוכים ביותר של פחות מ-75 מיליגרם ליום, הביא לירידה של 13% בלבד בשבץ בטפול מטופלים עם AF.
ידוע שפרפור פרוזדורים מתקיים בד בבד עם מחלה וסקולארית של כלי הדם, ולכן היתרונות של טיפול באספירין יכולים לבטא את השפעת תרופה זו על המחלה הוסקולארית ולא בהכרח על תהליך יצירת הקרישים בפרפור הפרוזדורים.
באוכלוסיות של מטופלים עם פרפור פרוזדורים נטו, אך ללא מחלה וסקולארית, מינון אספירין של 75 מיליגרם ביום לא היה יעיל במניעת שבץ מוחי, ואילו אספירין במינון יומי של 325 מיליגרם, היה יעיל במספר ניסויים קליניים אם כי לא באחרים.
ההנחיות העדכניות של איגודי רופאי הלב בארה"ב ובאירופה ממליצות על אספירין במינון יומי של 300 עד 325 מיליגרם, אך כאמור יש מחקרים המסתפקים ב-75 עד 300 מיליגרם ליום.
לרבים מהמטופלים עם פרפור פרוזדורים יש כאמור גם מחלת כלי-דם כמו מחלת עורקים כליליים או מחלת עורקים היקפיים, והם מטופלים בתרופות נוגדות קרישה תוך התבססות על אותם קריטריונים המשמשים במקרה של מטופלים ללא מחלת כלי-דם, כמו למשל הקפדה על INR של 2.0 עד 3.0.
רופאים רבים נותנים טיפול במינון נמוך של אספירין (פחות מ-100 מיליגרם ליום) או ב-clopidogrel (הידוע כ-Plavix) במינון יומי של 75 מיליגרם, במקביל לטיפול בנוגדי הקרישה, במחשבה של טיפול במרכיב המחלה הווסקולארית כחלק מהבעיה הכללית של המטופל, אם כי הגישה הזאת לא עברה הערכה מספקת, שמא יש כאן חשש להגברת הסיכון לשטפי-דם מוחיים, או אחרים.
אכן, ניסוי קליני גדול הידוע כ-AFFIRM, מצא שהמנבא החשוב ביותר לדימומים במטופלים המקבלים טיפול תרופתי בנוגדי-קרישה היה הטיפול במקביל באספירין. בעידן בו יש שימוש הולך וגדל של תוֹמכנים (סטנטים) בעורקים הכליליים, הסיכון לדימום בטיפול תרופתי משולש (קומאדין, בתוספת אספירין פלוס Plavix), משמעותו שמטופלים רבים עם פרפור פרוזדורים, חייבים להפסיק את הטיפול בקומאדין באופן זמני לאחר שתילת התומכן, כאשר משך 2-4 שבועות הם מטופלים עם אספירין ו-Plavix, ולאחר מכן הם מטופלים בקומאדין בתוספת 75 מיליגרם plavix.
עדיין חסרות ראיות כיצד טוב יותר לטפל באלה עם פרפור פרוזדורים בהם מושתל תומכן המצופה או המפריש תרופה למניעת היצרות מחודשת (כמו CYPHER המפריש sirolimus, או TAXUS המפריש paclitaxel) , אשר זקוקים לטיפול נוגד-קרישה מניעתי בהיבט של שבץ מוחי.
טיפול בנוגדי-קרישה בחולים עם פרפור פרוזדורים שעוברים שבץ מוחי חריף, מאוד מורכב ומחייב זהירות רבה. לפני שמתחילים בטיפול אנטי-תרומבוטי יש לבצע CT או MRI, לאשר שאין שטף-דם תוך-מוחי. מטופלים עם פרפור פרוזדורים ללא עדות לשטף-דם תוך-מוחי, עם אוטם מוחי קטן, או אף ללא עדות של אוטם, ניתן להתחיל בטיפול נוגד-קרישה תוך התכוונות ליעד INR של 2 עד 3. לעומת זאת, במטופלים עם פרפור פרוזדורים ואוטם מוחי גדול, התחלה הטיפול נוגד הקרישה צריכה להידחות בשבועיים עד 4 שבועות, מחשש להופעת שטף דם תוך-מוחי. הנוכחות של שטף-דם תוך-מוחי הוא גורם שולל מוחלט (contraindication), בכל הקשור לטיפול מיידי או עתידי בנוגדי קרישה למניעת שבץ מוחי באלה עם פרפור פרוזדורים.
ההתלבטות המתמדת בין תוצאות ניסויים קליניים להמלצות העשייה הרפואית היומיומית: כאן אנו מגיעים לדילמות שכל רופא משפחה או המטולוג או נוירולוג מן השורה מתלבט בהן, בבואו לשקול את המינון של קומאדין עליו ימליץ למטופלו הסובל מפרפור פרוזדורים כדי למנוע בו שבץ מוחי.
התמיכה בטיפול בקומאדין היא בהחלט גורפת, אך תמיד יש לקחת בחשבון שהמטופלים בעשייה היומיומית בקליניקה, נחשבים בדרך כלל חולים יותר מאשר אלה הנבחרים למדגמים בניסויים קליניים. אף על פי כן עדיין שרירה וקיימת הדעה החיובית הממליצה על טיפול בקומאדין, וכמו תמיד, "שם המשחק" הוא המינון.
אנו יודעים בביטחון שהסיכון לשבץ הוא הגדול ביותר בקרב בני 75 שנה ומעלה להם פרפור פרוזדורים, אך דווקא אלה בקבוצת גיל מתקדמת זו, יוצגו רק באופן מזערי בניסויים הקליניים לבחינת הטיפולים האנטי-תרומבוטיים.
טיפולים בתרופות המעכבות ויטמין K דוגמת קומאדין, הציגו בפני הרופא המטפל תמיד מספר סוגיות טיפוליות פרקטיות. לקומאדין זמן תגובה אטי, דהיינו כמה ימים חולפים מתחילת הטיפול בו עד להתחלת ההשפעה הנדרשת, בה במידה שזמן התפוגגות השפעתו בהפסקת הטיפול בו, נמשך גם הוא ימים אחדים. כמו כן הטווח התרפויטי של קומאדין צר, מה שמחייב מספר ניכר של בדיקות דם להגיע לטווח המומלץ של INR שבין 2 ל-3. גבולות צרים אלה חייבים להישמר בהקפדה, שכן יש עליה במרי שבץ-מוחי כאשר INR נמוך מ-2.0, אך לעומת זאת יש עליה דרמטית במקרי שטף דם מוחי כאשר INR הוא מעל 3.0. בנוסף, הטיפול בקומאדין מושפע על ידי סוגי מזון שונים כירקות עשירים בוויטמין K, או מתגובות של קומאדין עם תרופות אחרות, הוא מושפע ממצבי תפקוד כבד לקוי, נטילת ויטמין K כתרופה וצריכת אלכוהול.
מסתבר שלמרות הראיות המבוססות היטב התומכות ביעילות הקלינית של קומאדין, פחות ממחצית מספר האנשים עם פרפור פרוזדורים הראויים לטיפול זה, אינם מקבלים אותו. יתרה מכך, אפילו בין מטופלים עם פרפור פרוזדורים שקבלו מרשם רופא לטיפול בקומאדין, הושג יעד ה-INR של 2 עד 3, רק ב-50% מהמקרים, כאשר יותר מהמטופלים נמצאים בתת-מינון באופן שה-INR שלהם נמוך מ-2.0.
הסטטיסטיקה מראה שאלה הנמצאים ב-10% מן הזמן מחוץ לתחום ה-INR של 2 עד 3, גדל סיכונם ללקות בשבץ מוחי ב-29%.
כיוונים עתידיים לטיפול מניעתי לשבץ-מוחי באלה עם פרפור פרוזדורים: התרופה הפומית ximelagartan, היא מעכב של תרומבין, האנזים החיוני בקרישת הדם, ויעילותה הושוותה לזו של קומאדין בניסוי הקליני הידוע כ-SPORTIF, בחולים עם פרפור פרוזדורים. נמצא שבאלה בסיכון ממוצע או גבוה לשבץ, יעילות ximelagartan הייתה דומה לזו של קומאדין, והיא אף הייתה מסוכנת פחות מקומאדין ב-24% בהשריית שטפי דם תוך מוחיים.
אמנם ximelagartan מושפע פחות ממזון, תרופות אחרות הנלקחות בו-זמנית, או מצריכת אלכוהול, וכן אין צורך בניטור מוקפד כמו במקרה של קומאדין, אלא שהסתבר שב-6% מהמטופלים יש הגברת תפקודי כבד לתקופה של למעלה מחודש מתחילת נטילתו.
טיפול משולב של נוגדי טסיות כמו Plavix ואספירין, יכול לשמש חלופה לתרופות מעכבות ויטמין K, בעיקר כיוון שאין צורך בניטור המוקפד. בניסוי קליני הקרוי ACTIVE, המקיף 1,400 מטופלים עם פרפור פרוזדורים, נבדק הטיפול המשולב האחרון, אך תוצאות ראשוניות של ניסוי קליני בשם MATCH אינן מעודדות במיוחד, בכך שאין בטיפול המשולב הפחתה משמעותית במקרי השבץ מוחי, ויחד עם זאת, נרשמה עליה במספר שטפי הדם המוחיים.
בספטמבר 2005 הופסק חלק מניסוי ACTIVE כיוון שכבר בשלב מוקדם יחסית שלו לא נמצא שהוא עדיף על טיפול בקומאדין.
תרופה אחרת, idraparinux, שהוא מעכב בלתי-ישיר לטווח ארוך של פקטור הקרישה Xa , פועל בעיקרון כמו ההפארין, ובניסוי קליני הקרוי AMADEUS, הוא ניתן אחת לשבוע בהזרקה מתחת לעור למטופלים עם פרפור פרוזדורים בבחינת העיכוב של שבץ מוחי, בהשוואה לטיפול בקומאדין. הערכה זו נמצאת בעיצומה, אם כי לאחרונה הופסק ניסוי זה בגלל דיווחים על מקרים של דימומים מוחיים בטיפול בתרופה זו
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
