חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על התרופה המְשַתֶנֶת תיאזיד thiazide המפחיתה את לחץ הדם המוגבר כבר 50 שנה. חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בימים אלה של תחילת שנת 2010, הנושא של יתר לחץ-דם מפגין בעוצמה את חשיבותו שאינה דועכת לעולם.


גל מרשים של סקירות בנושאי יתר לחץ-דם מתפרסם בכתבי-עת רפואיים מובילים, וממש בימים אלה התבטאו שני רופאים ישראליים מהבכירים ביותר בנושא לחץ הדם: הרצאה מרתקת של פרופ’ יהושע וויסגרטן מ”אסף הרופא” ומאמר בחוברת MEDICAL של פרופ’ אהוד גרוסמן משיבא, שניהם מראשי האיגוד הישראלי ליתר לחץ דם, בנושאים של גישות מודרניות להתמודד עם בעיה זו, שמשו מאתגר לכתיבת הדברים הבאים.  


תחלואה ממחלות לב וכלי-דם, היא עדיין הסיבה המובילה לתמותה בעולם, ויתר לחץ-דם הוא גורם מרכזי לתחלואה זו.


בשנת 2008 התפרסמה סקירה ב-Lancet, ממנה משתמע שכל שנה מתים בעולם טרם-עת 7.6 מיליוני אנשים (המהווים 13.5% מכלל הפטירות בעולם מדי שנה), וניתן למנות 92 מיליון שנות נכות (כ-6% מסך שנות הנכות בעולם), כל אלה בשל יתר לחץ-דם. כ-54% ממקרי השבץ המוחי, ו-47% ממחלות אי-ספיקת לב בעולם מיוחסים ליתר לחץ-דם. נתונים קשים שעלולים להעלות את לחץ דמנו, כשלעצמם!


 


יתר לחץ-דם, הוא מפגע רפואי כרוני, שלא יחלוף מעצמו וחייב להיות מטופל או מאוזן. אנו מתייחסים לשני סוגי יתר לחץ-דם, ראשוני (essential) ומשני (secondary), כאשר הראשון מבין השניים הוא השכיח יותר באופן מוחלט ומהווה 90-95% מכלל המקרים, והוא גם המורכב מבין השניים שכן אין סיבה רפואית ברורה להיווצרותו.


יתר לחץ דם משני נובע ממחלת כליות, או מגידול סרטני כגון אדנומה של יותרת הכליה (אדרנל) או פֶאוֹכְרוֹמוֹציטוֹמה.


יתר לחץ-דם עיקש מכה כאמור בכלי הדם, ועלול לגרום להתקפי-לב, לשבץ-מוחי, למפרצת עורקים (אניוריזמה), ולאי ספיקת כליות.


גם עלייה מתונה בלחץ הדם הסיסטולי, מקצרת את תוחלת החיים, ואם לחץ הדם עולה מעל 50% מערכי הנורמה המקובלים והאיש אינו מטופל כראוי, המוות יכה תוך שנים מעטות. ערכי לחץ דם תקינים במבוגר הם, 115-120 מ”מ כספית ללחץ סיסטולי המוגדר כלחץ השיא בעורקים סמוך לסיומו של מחזור הלב בעת התכווצותו והתרוקנות חדריו מהדם (סיסטולה), ו-75-80 מ”מ כספית ללחץ דיאסטולי המהווה את נקודת הלחץ הנמוכה ביותר בזמן הרפיית הלב (דיאסטולה) והתמלאות חדריו בדם. הרישום המקובל של לחץ דם תקין יהיה אם כן 120/80 מ”מ כספית, והסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית מוכפל בכל עלייה של 20/10 מ”מ כספית.


 


כיוון שיתר לחץ ראשוני היא תופעה כה רחבת היקף במשמעותיה ולא פחות מכך בסיבות הגורמות לה, ואלה כאמור רבות ומגוונות, גם הטיפול התרופתי עשיר ומגוון, וכיום קיימות כ-6 או 7 גישות או קבוצות טיפולים שונות, המיועדות כל אחת לתקן היבט מסוים העלול לתרום להגברת לחץ הדם.


ישנן תרופות מְשַתנוֹת (diuretics), תרופות חוסמות ביתא, וכאלה החוסמות אלפא, ואלה המשולבות החוסמות את שתיהן, תרופות בעלות פעילות מרכזית, כמו קלונידין המפחית אותות עצביים העוברים מהמוח אל הלב ומחזור הדם, תרופות להרחבת כלי-דם כמו חוסמי תעלות הסידן, וכאלה המרחיבות כלי-דם ישירות דוגמה מינוקסידיל והידרלאזין, וכמובן תרופות הפועלות על הציר רנין-אנגיוטנסין, וביניהן מעכבי האנזים המהפך (ACEI) או חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין (ARB’s), והתרופה מעכבת האנזים רנין Aliskiren, לה הקדשנו מאמר מיוחד לאחרונה.


אני מצטט את פרופ’ וייסגרטן שהתבטא בהרצאתו על כך ש”בגלל מוּרכּבוּת התופעה של יתר לחץ-דם, כיום אין כמעט נוקטים בגישה של מונותרפיה בטיפול בתופעה, אלא בשילוב של 2 או אף של 3 תרופות מהקטגוריות השונות, כדי לקבל אפקט ריפויי משולב”. אמנם כך, ובאתר זה כבר פורסמו מאמרים רבים על הגישות המורכבות-משולבות לטיפול ביתר לחץ דם. אך היום נקדיש את הדברים לטיפול הוותיק מכולם שלא נס ליחו, למְשַתֵן תיאזיד.


 


כשמדברים על תרופות מְשַתנוֹת יש המתכוונים אמנם לתיאזיד ודומיו, או למשתני לולאה כגון furosemide (המוכר בשמות המותג Fusid וכן Lasix), או למשתנים אוצרי אשלגן כגון spironolactone (שם מותג Aldactone), או amiloride-HCl (שם מותג   (Midamor.


 


התיאזידים נותרו נדבך חשוב בטיפול ביתר לחץ-דם למעלה ממחצית המאה, מאז הכנסתם לשימוש בשנת 1958. מעניין אם כן לדון בגילוי ובהיסטוריה של תרופה זו, לנתח את הניסויים הקליניים שבחנו תרופה זו או כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות אחרות למניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות, ואף לדון במגבלותיה של תרופה זו, עם מבט לעתיד ולאפשרות של הופעת תרופות משופרות עם פעילות דומה.


עד שנת 1957 הטיפול המְשַתֵן היחיד שהיה זמין, הייתה ,הזרקה לווריד או לשריר של חומרים מכילי כספית, שלא היו נוחים לטיפול והיו מוגבלים לאלה עם אי-ספיקת לב. זאת למרות שכבר אז היה ידוע שהגבלת רמת הנתרן בדם מסייעת להפחתת לחץ הדם, אך הרופאים במחצית המאה הקודמת לא נטו לטפל בהפחתת רמת הנתרן.


בשנת 1937 כאשר נעשו מחקרים על התרופה האנטי-בקטריאלית סולפונאמיד (שהייתה מוכרת לציבור כסוּלְפָה), נמצא באקראי שלתרופה זו יש פעילות מְשַתֶנֶת, ואז אמנם החל טיפול פּוּמי להגברת מתן שתן.


בשנת 1945 פותחה התרופה acetazolamide כמעכב של האנזים carbonic anhydrase לטיפול במצבי בססת (אלקלוזיס), ובמקביל גברה ההבנה מהו המנגנון לפיו החמצת השתן משפיעה על אבוביות הכליה (tubuli), באופן המגביר את מתן השתן (diureis).


 


ב-1957 פרסמו Novello ו-Sprague שעבדו בחברת התרופות Merck Sharp & Dohme, על סינתזה של חומרים שיוכלו לשמש כמעכבים יעילים יותר של האנזים carbonic anhydrase, והתמקדו ב-chlorothiazide, שהיה למעשה סולפונאמיד בהרכבו.


התברר להם להפתעתם שתרופה זו הייתה משתן מאוד יעיל, אך זאת במנגנון של הגברת הפרשת כלור ולאו דווקא של ביקרבונאט בשתן. ממצא זה הוביל את Beyer וחבריו בשנת 1958 לפרסם ב-Science את מאמרם החלוצי על תכונותיו המְשַתנות של תיאזיד. לפני 50 שנה, כאשר הידע בתחומים רבים של הרפואה היה דל יחסית, הרבה מהתגליות הרפואיות באו על דרך המקרה, ולעתים אף בעזרת המזל הטוב.


בשנת 1958 פנה הקרדיולוג מניו-יורק, Marvin Moser לחברת MSD, יצרני chlorothiazide, וביקש לקבל את החומר כדי לטפל בו בחוליו הסובלים מאי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure). לא חלפו שבועיים בהם הספיק Moser לטפל רק במספר קטן של חולים, וכבר היה ברור לו שתרופה זו מפחיתה ביעילות את לחץ הדם. יחד עם זאת, בשל החשש לתגובה עוינת של הממסד הרפואי דאז, כאשרMoser  פרסם בשנת 1959 ב-American Journal of Cardiology את ממצאיו הראשונים על תיאזיד, הוא הסתפק בהמלצה שזו תשמש בשילוב עם תרופה נוספת, אך לא העז להמליץ עליה כטיפול יחידני (monotherapy).


 


מנגנון הפעולה של תיאזיד למרות התוצאות הדרמטיות המוקדמות בהפחתת לחץ הדם, לא היה ברור אז מנגנון הפעולה של התרופה.


היה ברור שהירידה ההתחלתית בלחץ הדם נובעת מהפחתה בנפח פלזמת הדם כתוצאה מהגדלת כמות השתן, ומכן לירידה בנפח הדם שהלב צריך להזרים למחזור הדם. מצב זה מפחית את התנגודת הווסקולארית מה שמחיש את הירידה בלחץ הדם.


למרות שבהמשך הטיפול בתיאזיד אין עוד השתנה מוגברת, יש עדיין הפחתה קלה בנפח הפלזמה, ותפוקת הלב חוזרת לנורמה.


באופן תקין פועלת בכליות מערכת סינון האמורה לשמֵר נתרן ואשלגן בגוף, ולמנוע הפרשתם בשתן על ידי ספיגתם מחדש במערכת האבוביות (tubuli) בכליה, וכך חוזרים יונים אלה למחזור הדם. במקרים של יתר לחץ-דם, פועלת התרופה המשתנת לעכב תהליך זה באבוביות, ולהקטין בהן את ספיגת המים והמלחים, וכך תוגבר הפרשת האחרונים בשתן.


התיאזידים שיעילותם גבוהה במקרי יתר לחץ-דם, מומלצים לשימוש באלה שכליותיהם במצב פעילות תקין יחסית, על ידי שהם חוסמים את משאבת הנתרן בחלק הרחיקני (דיסטאלי) של האבוביות, בו נספגים כמחצית מיוני הנתרן.


עיכוב בספיגת הנתרן ימעיט גם בעליל את ספיגת המים, וכך יופחת נפח הדם כמו גם לחצוֹ. תכשירי התיאזידים המשמשים כיום הם hydrochlorothiazide (שמות מותג Dichlotride וכן Esidrex), וכן chlorthalidone (שם מותג Aquadon).


ידוע שבערך 30 עד 40% מהאמריקנים רגישים למלח, ומגיבים לצריכת כמות גדולה של מלח בהעלאה ניכרת בלחץ הדם, ולעומת זאת הם מגיבים להקטנת צריכת מלח בירידת לחץ דמם. רבים מאנשים אלה מגיבים היטב לטיפול בתיאזיד.


 


תפקידם הנוכחי של תרופות משתנות בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים הניסוי הקליני המכונן להוכחת התיזה לפיה הפחתה תרופתית של לחץ-דם מניבה ירידה באירועים קרדיו-וסקולאריים הנגרמים מיתר לחץ-דם, נודע כ-VCS או Veterans Co-operative Study, שהוחל בו בשנת 1964, רק חמש שנים לאחר התחלת השימוש במשתני תיאזיד.


ניסוי זה הוכיח לראשונה שהתערבות להפחתת לחץ-דם, באלה עם יתר לחץ דם מתון או רציני, הפיקה תועלת, עם ירידה מרשימה במקרי מוות, שבץ-מוחי ואירועים אחרים, באלה עם לחץ דם דיאסטולי מוגבר של 115 עד 129 מ”מ כספית.


בניסוי קליני זה טופלו משתתפיו בשילוב של תיאזיד, עם התרופה האנטי פסיכוטית שהייתה יעילה גם בהפחתת לחץ דם-reserpine, והתרופה מרחיבת כלי הדם הידראלאזין. התוצאות אכן הוכיחו את התיזה שהביאה לניסוי.


  


בהמשך, ממצאי ניסוי VCS נמצאו תקפים גם בטיפול באלה עם יתר לחץ-דם קל עד מתון, וגם כאן נמצא שטיפול בגישה משולבת הדרגתית בה הטיפול החל דווקא כטיפול יחיד בתיאזיד, הביא לירידה במקרי שבץ, אירועי לב כתוצאה ממחלת עורקים כליליים , ומקרי מוות כתוצאה מאלה, אפילו במטופלים עם יתר לחץ-דם שנחשב אז מתון, עם לחץ דם דיאסטולי של 90 עד 104 מ”מ כספית.


בשנת 1993 פרסםMoser  וקבוצתו ב-Archives of Internal Medicine סיכום של מספר ניסויים קליניים גדולים בשנות ה-70 וה-80, כאשר מסקנתם הייתה שתרופות משתנות מפחיתות משמעותית אירועים קרדיו-וסקולאריים, אך יש לקחת בחשבון שכל הניסויים הללו התייחסו ללחץ הדם הדיאסטולי כקנה מידה.


אך כבר בסוף שנות ה-80, החלה עולה קרנו של לחץ הדם הסיסטולי כמדד ליתר לחץ-דם, ואמנם הניסוי הקליני הגדול הראשון שהתייחס ללחץ-דם סיסטולי, היה SHEP או Systolic Hypertension in the Elderly Program, התפרסם ב-JAMA  ב-1991. ניסוי זה בחן הפחתת לחץ-דם סיסטולי מוגבר באופן מבודד באלה עם יתר לחץ-דם סיסטולי (שבאותם ימים נחשב לזה שמעל 160 מ”מ כספית) אך שלחץ דמם הדיאסטולי היה תקין ונמוך מ-90 מ”מ כספית, ומצא אמנם הפחתה במקרי שבץ-מוחי ואירועים קרדיו-וסקולאריים אחרים. גם בניסוי זה ננקטה גישה בה chlorthalidone במינון נמוך היה הטיפול בשלב הטיפול ההתחלתי.


 


המשתתפים בניסוי SHEP היו יחסית מבוגרים יותר מאשר בניסויים קליניים קודמים, כאשר הגיל הממוצע בו היה 72 שנה. התעוררה אז מחלוקת באשר לגיל בו הטיפול להפחתת יתר לחץ-דם כבר לא השפיע, ולשם כך החל ניסוי שנודע כ-HYVET  או Hypertension in the Very Elderly Trial, בו בו השתתפו רק בני 80 שנה ומעלה. בניסוי זה השתמשו כשלב הטיפול הראשון בחומר המשתן indapamide, תרופה ממשפחת הסולפונאמידים המשמשת לטיפול ביתר לחץ דם ובבצקת הנגרמת מאי-ספיקת לב. מנגנון פעילותה דומה לתרופות משתנות ממשפחת התיאזידים, עם זאת יתרונה בהשוואה לתיאזידים הוא בהעדר הצטברות התרופה בגוף אפילו במצב של תפקוד כלייתי לקוי. תוצאות מחקר HYVET שהתפרסמו ב-2008 ב-New England Journal of Medicine, הצביעו על ירידה משמעותית במקרי מוות ובהתרחשות של שבץ-מוחי, ואירועים קרדיו-וסקולאריים אחרים כמו אי-ספיקת לב בהפחתת לחץ הדם בעזרת תרופה משתנת.


 


למרות הראיות החיוביות לטובת טיפול בתרופות משתנות בניסויים בקשישים ובאלה בגיל הביניים, השימוש בדיוּרֶטיקה דווקא פחת בארה”ב בשנות ה-80 וה-90, עם הכנסתן של תרופות חדשות ו”מתוחכמות” יותר לתפריט הטיפולים ביתר לחץ-דם.


אכן, בשנים 1982-3 היוו התרופות המשתנות 54% מנפח הטיפולים ביתר לחץ-דם, ואחוז זה ירד בהדרגה ל-50% בשנים 1984-5, ל-45% בשנים 1986-7, ל-39% בשנים 1988-9, ל-31% בשנים 1990-1, ל-27% בשנים 1992-3, והתייצב על 20-21% משנת 2002 ואילך. על אף הירידה הבולטת בפופולאריות של תרופות משתנות, השאלה נותרה, “האם קבוצות התרופות החדשות עם מנגנוני הפעולה השונים לטיפול ביתר לחץ-דם, אמנם התבררו כיעילות יותר במניעת אירועים קרדיו-וסקולאריים, בהפחתה דומה של לחץ הדם?”


 


תשובה משמעותית לשאלה האחרונה התקבלה מאחד הניסויים הקליניים המכוננים שנערך על ידי מרכז הבריאות באוניברסיטה של טקסס ביוסטון, אשר כונה ALLHAT או Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial , שהיה הניסוי הקליני הנרחב ביותר בתחום לחץ הדם, שנועד להשוות את יעילות התחלת הטיפול בתרופות שונות למניעת יתר לחץ-דם, מבחינת השפעתן על התרחשות מחלה ואירועים קרדיו-וסקולאריים.


לניסוי גויסו 42,418 בני 55 שנה ומעלה שסבלו מיתר לחץ-דם, והוא נמשך 8 שנים מתחילת 1994 עד תחילת 2002. ממצאי הניסוי הופיעו בשנת 2002 ב-JAMA, והם הדגישו שתרופות מסוג חוסמי אלפא היו פחות יעילות משלושת קבוצות התרופות האחרות שכללו מְשַתֵן, חוסם תעלת סידן ((CCB ומעכב האנזים המהפך (ACE), בכל הקשור למניעת אירועים של מחלת לב כלילית, וששלושת קבוצות הטיפול האחרונות היו יעילות באותה מידה במניעת אירועים אלה. יחד עם זאת, משתתפי הניסוי שטופלו במשתן chlorthalidone במינון של 12.5 עד 25.0 מיליגרם ליום כטיפול התחלתי, היו חשופים לפחות אירועי שבץ ומוחי ואי-ספיקת לב, בהשוואה לאלה שטופלו בהתחלה במעכב ACE, והיו חשופים לפחות אירועי אי-ספיקת לב בהשוואה לאלה שטופלו בחוסם תעלות סידן (CCB). המסקנה הכללית הייתה שהתחלת טיפול במשתן הייתה טובה באותה מידה, ובקטגוריות אחדות אף יותר טובה, מטיפולים בתרופות לעיכוב ACE או לחסימת תעלות סידן.


 


נמשיך ונדון בנושאי לחץ הדם והתיאזיד במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’, בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים