חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על התרופה המְשַתֶנֶת תיאזיד thiazide המפחיתה את לחץ הדם המוגבר כבר 50 שנה. חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


המסקנות היותר מפורטות של ניסוי ALLHAT היו כדלקמן:


להורדת לחץ-דם בטיפול תרופתי כדאי שתנסו משתן בתחילה.


חלופה נוספת להתחלת טיפול הם חוסמי ביתא, במיוחד אם אתם צעירים מגיל 60 שנה ואינכם סובלים מסוכרת או ממחלת עורקים היקפית, שכן אז יורדת שפיעת הדם לידיים ולרגליים.


חוסמי ביתא עשויים להיות חיוניים אם אתם נוטלים תרופות למניעת התקפי-לב או אי-ספיקת לב. אם אתם זקוקים לשילוב של תרופות לווסת את לחץ הדם, מה שמאוד מקובל כיום, רצוי שאחת מהן תהיה תרופה משתנת. אם אתם כבר נוטלים יותר מתרופה אחת, ולחץ דמכם עדיין אינו בשליטה, התייעצו את הרופא המטפל על האפשרות להוסיף משתן לטיפול.


אם אתם נוטלים יותר מתרופה אחת ולחץ דמכם בשליטה, התייעצו עם הרופא על האפשרות להמיר אחת מתרופות אלה בתרופה משתנת. אם אינכם מסוגלים להשתמש בתרופה משתנת, הרופא עשוי לשקול טיפול בחוסם תעלות סידן או במעכב ACE.


 


אם אתם סובלים מתעוקת החזה (אנגינה פקטוריס), אתם עשויים לצרוך חוסם תעלות סידן, שצריך לצרוך יחד עם תרופה משתנת על פי הנחיות הרופא. אם הנכם סובלים משגשוג שפיר של בלוטת הערמונית ((BPH, ואתם נוטלים יותר מתרופה אחת להפחתת לחץ דם וכן לטפל בבעיית הערמונית, הרופא עשוי לשקול הוספה של תרופה חוסמת אלפא.


 


בשנת 2003 ועדה לאומית משולבת בכינוס השביעי שלה פרסמה ב-JAMA את חוות דעת הידועה כ-JNC7, שסמכה ידיה על ממצאי ניסוי ALLHAT, ו-5 שנים לאחר מכן המלצות JNC7 עדיין תקפות.


מעניין לציין שברוב הניסויים הקליניים הגדולים בארה”ב, נבחנו המשתנים chlorthalidone או hydrochlorothiazide, ששניהם פועלים על אותו אתר בכליה.


יחד עם זאת השוואה בין השניים מעלה שהיעילות להפחתת לחץ הדם גדולה יותר עם chlorthalidone שמשך השפעתו ממושך יותר, ולכן יתרונו בעיקר בשעות הלילה.


 


במרוצת השנים נוכחו לדעת שלתרופות משתנות ממשפחת התיאזידים יש מספר השפעות מטבוליות בלתי רצויות בעיקר בהורדת רמת האשלגן בדם ובהעלאת רמת הסוכר, אך בהדגשת יתר של מחדלים אלה בהשוואה ליתרונות של תרופות אלה, נוצרה מעין הרתעה להשתמש בהן.


בין הרופאים ישנה נטייה שהיא אולי טבעית, להתייחס לעתים בכובד ראש מופרז לתופעות לוואי נקודתיות של תרופה זו או אחרת, אף שאלה אינן מתרחשות בהכרח בכל המטופלים בהן, ולהתעלם מהמסקנה החשובה באמת: איך משפיעה התרופה על “תוצאות קצה” (end-point outcome) חשובות באמת כמו השפעתה על תחלואה חמורה, על אירועים קרדיו-וסקולאריים, וכמובן על תמותה.


ואם לדון באופן ספציפי בתיאזידים, יש להם אמנם כמו לרבות מהתרופות האחרות להורדת לחץ-דם, כמה תופעות לוואי שאין כמובן להתעלם מהן, כמו ירידה באשלגן ונתרן, כמו גם במגנזיום, ולעומתם תיתכן גם עליה ברמת סידן, חומצת שתן (uric acid) ואף סוכר.


יש גם ראיות לכך שבמינונים גבוהים תיאזידים עלולים להעלות רמת כולסטרול-LDL, ואף להגביר במטופלים שמנים את העמידות לאינסולין.


 


אך לרוב תופעות הלוואי האלה יש פתרונות סבירים: על התופעה של היפוקלמיה ניתן להתגבר במתן סימולטאני של תכשירים עתירי אשלגן, או שילוב של תיאזיד עם תרופות משתנות אוצרות אשלגן לשמירת רמתו בדם.


דוגמה טובה לשילוב האחרון היא התכשיר קלוריל, המשלב hydrochlorothiazide  עם המשתן אוצר האשלגן amiloride.


בכלל, יותר מחקרים מצביעים על כך שניתן להתגבר על חלק מתופעות הלוואי על ידי מינונים נמוכים של תיאזידים, שכן מינון גבוה אינו בהכרח יעיל משמעותית בהפחתת לחץ הדם, והוא עלול לגרום לתופעות לוואי. כך ניתן לצרוך hydrochlorithiazide  או chlorthalidone במינון של 12.5 עד 25 מיליגרם ליום.


 לאנשים הסובלים מרמות גבוהות של חומצת שתן בדם, בפרט אלה הסובלים משגדון (gout) לא יומלץ לצרוך תיאזידים.


 


כדאי להדגיש שוב שבניסוי ALLHAT, שהשווה כאמור שלוש גישות תרופתיות שונות לטיפול ביתר לחץ-דם, הטיפול במשתן chlorthalidone הביא לתוצאות דומות בכל הקשור לאירועים קטלניים ולא-קטלניים של אוטם שרירי הלב בדומה לטיפול בתרופה מעכבת ACE, או כמו טיפול בתרופה חוסמת תעלות סידן. זאת למרות שהטיפול במשתן גרם לעלייה במטופלים במקרי סוכרת של 11.6% שהייתה גדולה במעט מזו שנגרמה בטיפול במעכב ACE (8.1%) או על ידי טיפול בחסימת תעלות הסידן (9.8%).


 


יחד עם זאת, אירועי אי-ספיקת לב בקרב משתתפי ניסוי ALLHAT היו מעטים ביותר באלה שטופלו בתיאזיד מאשר באלה שטופלו בחוסמי תעלות סידן, וההתרחשות של אירועי שבץ-מוחי ואי-ספיקת לב היו מעטים יותר במטופלים במשתן, בהשוואה לאלה שטופלו בניסוי זה עם מעכב ACE, כאשר לממצאים אלה לא היה שום קשר להיות המטופלים סוכרתיים אם לאו. בדומה, כדאי לציין שבניסוי SHEP בקרב קשישים, הטיפול במשתן chlorthalidone הביא להפחתה משמעותית יותר של 54% במקרי מוות מהתקפי לב ושל 26% בהתקפי-לב לא-פטאליים במטופלים עם סוכרת, בהשוואה ל-25% של מקרי מוות מהתקפי לב ול-15% התקפי לב לא קטלניים, באלה ממשתתפי הניסוי שלא סבלו מסוכרת.


 


ואם נחזור לירידה המאוד משמעותית של שימוש בתרופות משתנות בטיפול ביתר לחץ דם מ-54% בראשית שנות ה-80 מכלל הטיפולים התרופתיים, עד כדי 20% בימינו אלה. אין ספק שגורם מכריע הקובע את הפופולאריות של תרופות בכל עת נתונה, הוא כמות הפרסומת התמיכה וההמלצות לשימוש בתרופה זו או אחרת מצד תעשיית התרופות, כל מה שנכלל במושג Promotion.


 


אין כלל ספק שיצרניות התרופות תומכות באופן נמרץ יותר בדור החדש של התרופות להורדת לחץ-דם, שעלותן גבוהה הרבה יותר מזו של תרופות משתנות, וכך גדלים רווחי חברות אלה לאין שיעור.


גורם אחר שמשפיע לא מעט בהחלטת הרופא לנהות אחר מפחיתי לחץ הדם המודרניים ולהעדפתם היחסית על השימוש במשתנים, נובע מהנטייה הטבעית של הרופא המנסה להיות מעודכן ולטפל בחוליו במה שקרוי state-of the-art drugs, בנוסח “הקִדְמָה מחייבת”. ואם נוסיף לשני הנימוקים האחרונים את “עננת” ההשפעות המטבוליות הלא-רצויות המרחפת מעל התרופות המשתנות, נבין מדוע האחרונות איבדו את מעמדן הבכיר.


אם ניקח לדוגמה את התרופות חוסמות הקולטן לאנגיוטנסין II (ARBs), הכרוכות בפחות תופעות לוואי מטבוליות מאשר המְשתנים, שאיתן ניתן להשיג דרגה דומה של הפחתת לחץ-דם כמו עם התרופות המשתנות, לא יקשה להבין את גישתם של הרופאים כיום.   


 


אמנם נכון הדבר שיש תרופות להפחתת לחץ-דם כמו חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין (ARBs) או מעכבי ACE, שיש להם יתרונות מעבר להשפעתם על לחץ הדם במטופלים הסובלים לדוגמה מנזק לכליות כתוצאה מסוכרת (diabetic nephropathy). מאידך גיסא, צריך להזכיר שבמטופלים עם אי-ספיקת לב כתוצאה מהתעבות והקשחה של דופן חדר הלב השמאלי (left ventricular hypertrophy), משיגים תוצאות קליניות טובות יותר בטיפול עם משתנים מאשר עם כל סוגי התרופות האחרות.


יש להדגיש כמו כן, ששילוב של טיפול עם משתן ביחד עם תרופות אחרות דוגמת חוסמי ביתא, חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין או מעכבי ACE, ההשפעה בהורדת יתר לחץ-דם תמיד גדולה יותר.


בניסוי PROGRESS שהתפרסם בשנת 2001 ב-Lancet, השתתפו 6,105 שורדים של שבץ-מוחי או אירוע קרדיו-וסקולרארי אחר קודם, כאשר טיפול במעכב ACE (perindopril) לבד כמעט לא מנע אירוע חוזר, בעוד שהוספת התרופה המשתנת indapamide למעכב ה-ACE הביאה לשיפור ניכר ולהפחתה רצינית באירועי שבץ חוזרים.


 


מאז הדו”ח של JNC7 משנת 2003, התפרסמו המלצות והנחיות אחדות של גופים מובילים בנושאי-לחץ דם, לפיהם מומלץ שילוב של תרופה משתנת כחלק של כל טיפול תרופתי משולב ביתר לחץ-דם.


ניסוי ACCOMPLISH שתוצאותיו התפרסמו בשנת 2008 ב-New England Journal of Medicine, השווה את תוצאות הטיפול המשולב במעכבי ACE יחד עם תרופה משתנת לטיפול משולב של מעכב ACE יחד עם חוסם תעלות סידן, והמסקנה הייתה שאמנם האפשרות השנייה הייתה יעילה יותר בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים מורכבים, אם כי לא היו הבדלים סטטיסטיים משמעותיים בהשוואת מקרי שבץ, או מקרי אי-ספיקת לב, או מקרי מוות מאירועים קרדיו-וסקולאריים.


אמנם בעלי המחקר משיקאגו הודיעו בתרועות ניצחון שמסקנות המחקר שלהם מנחיתים “מהלומה” למעמדו הבכיר של טיפול במְשתנים בתחום יתר לחץ הדם, אך ברבות מהתגובות לא הובעה התרגשות דומה ממהפכת החצר הזו, וכן הובעה ביקורת על המינון הנמוך יחסית מהמקובל של התרופה המְשַתֶנֶת במשתתפי ניסוי זה, שעלול היה להפחית את יעילות המשתן.


 


בין התרופות המְשתנות בימים אלה, התיאזיד היא החלופה הנפוצה ביותר, פרט למקרים בהם יש אי-תפקוד כליות.


כאשר רמת קראטינין בדם עולה על 2 מיליגרם לדציליטר, או כאשר קצב הסינון הפקעתי (GFR) נמוך מ-50 מיליליטר לדקה, הטיפול בתיאזיד עלול לא להיות יעיל, ועדיף להשתמש במשתני-לולאה כמשתנים להפחתת יתר לחץ-דם.


בכל שאר התרחישים לא מומלץ להשתמש במשתני לולאה כטיפול התחלתי ביתר לחץ-דם, שכן טווח משך פעולתם מוגבל יחסית.


אין ספק, שכמו שנכון הדבר לגבי כל תרופה אחרת בעשייה הרפואית, גם תיאזיד לבטח אינה התרופה האולטימטיבית, וייתכן שנגזרת שלה תופיע בעתיד, עם יתרונות על תרופת האם.


 


לא ניתן להתעלם מתופעות לוואי של תיאזיד, כמו העלאת רמת חומצת שתן, הורדת רמות מגנזיום, העלאת רמת כולסטרול, ואף הפרעות בתפקוד המיני, כל אלה לא שכיחות יחסית, אך הורדת רמת אשלגן והעלאת רמת סוכר בפירוש מטרידות בפרט במינוני תיאזיד גבוהים יותר, וההשערה היא שהתופעה של היפרגליקמיה כרוכה לפחות חלקית בהופעת היפו-קלמיה כתוצאה מהטיפול בתיאזיד.


המשמעות הקלינית של העלייה הקלה במקרים של היפרגליקמיה בעקבות טיפול בתיאזיד, ראויה בהחלט לתשומת-לב להערכה ולמעקב.


במקרה של ניסוי SHEP, מעקב אחרי המשתתפים בניסוי זה שנמשך כבר 14 שנים ואשר פורסם בשנת 2005 ב-American Journal of Cardiology, לא מצא השפעות שליליות מבחינת תוצאות הקצה (outcome), באותם מטופלים עם תיאזיד בהם נרשמו עליות ברמת הסוכר בדם.   


 


העתיד של תרופות מְשתנות בטיפול ביתר לחץ-דם: יש בהחלט היגיון במאמצים לפתח תרופות מְשתנות בעלות מנגנון שונה מזה המקובל עם תיאזידים, משתני לולאה או משתנים אוצרי אשלגן. לאחרונה מתגלות מוטציות נדירות המשפיעות הן על הדרך בה הכליה נוהגת באלקטרוליטים נתרן ואשלגן מבחינת ספיגתם מחדש באבוביות, וההשפעה של אלה על מצבי יתר לחץ-דם. לדוגמה, בתסמונת Gitelman הנדירה, יש פגם באבובית הרחיקנית-דיסטלית בכליה, מה שגורם לכליות להפריש נתרן, מגנזיום, כלוריד ואשלגן לשתן, במקום לאפשר לכליות לספוג יונים אלה בחזרה לדם. למעשה אלה עם תסמונת זו, מראים תסמינים הדומים לאלה המטופלים עם תיאזיד.


תסמונת גיטלמן נובעת ממוטציה בגן SLC12A3 המקודד לקו-טרנספורטר של נתרן וכלוריד, הרגיש לפעולת תיאזיד. מבחינה קלינית מתבטאת תסמונת זו אלקלוזיס מטבולית, עם היפוכלורידיה, היפוקלמיה, והיפוקלציאוריה, אך אין כצפוי בעיה של יתר-לחץ דם. אם ניתן יהיה לשבט את הגן לחלבון הטרנספורטר הפגום, תינתן הזדמנות לפיתוח של תרופה משתנת מאוד ספציפית, שאינה בהכרח תיאזידית באופייה, שאולי אף תהיה משוללת תופעות הלוואי האופייניות לתיאזיד כגון היפר-גליקמיה והיפר-ליפידמיה.  


 


תסמונת נדירה אחרת, תסמונת Bartter, בה יש פגם בזרוע העולה של לולאת Henle בכליה, והיא באה לביטוי במצבי היפוקלמיה, הפחתה של חומציות הדם (אלקלוזיס), ולחץ-דם תקין עד נמוך.


לתסמונת זו 3 סוגים, בהם יש בהתאמה מוטציות בקו-טרנספורטר של נתרן, אשלגן וכלוריד, או מוטציה בתעלת האשלגן ROMK, או מוטציה בתעלת הכלוריד CLCNKB. יש להניח שתרופות שתפותחנה בעתיד שתהיינה אנטגוניסטיות לטרנספורטרים ולתעלות יונים אלה, עשויות להיות בעלות תכונות של משתנות אך ללא תופעות הלוואי של היפוקלמיה.


 


תסמונת נדירה שלישית ע”שLiddle , מאופיינת דווקא על יתר לחץ-דם חמור המופיע בגיל צעיר, הנובע מפעילות נמוכה של האנזים רנין, מאלקלוזיס מטבולית בגין היפוקלמיה, ומהפרשה נמוכה של אלדוסטרון. בתסמונת זו יש הפרעה בתפקוד הכליות, עם ספיגה מרובה של נתרן, ואיבוד של אשלגן באבוביות, זאת כתוצאה בהתבטאות-יתר של תעלת הנתרן האפיתליאלית ENaC. המאפיינים של תסמונת זו מצביעים על אפשרות של תרופות אנטגוניסטיות בררניות, שתוכלנה לשמר את הנתרן באופן יעיל יותר מ-amiloride, המעכב הנוכחי של ENaC. הבנת מוטציות אלה, ואחרות שוודאי אף לא זוהו עדיין, תגביר את הידע שלנו על מנגנוני הטרנספורט בכליה, וזיהוי גנים המקודדים לטרנספורטרים אלה, שתפקידם קריטי להתרחשות יתר לחץ-דם.


 


לסיכום, משתני תיאזיד עמדו יותר מ-50 שנה במבחני הזמן, כאמצעי יעיל לטיפול ביתר לחץ-דם. השימוש בהם כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות אחרות, הביאו בעשרות השנים הללו להפחתה משמעותית באירועים צרברו-וסקולאריים, אך גם לשיפור באירועים קרדיו-וסקולאריים.


הבנה טובה יותר של מנגנוני פינוי יונים בכליה, תביא ללא ספק לפיתוחן של תרופות משתנות חדשות, שעשויות לדמות לתיאזידים בעיקרון הפעולה הבסיסי, אך לבטח תחסוכנה חלק מתופעות הלוואי הלא רצויות.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים