על הקושי למצוא תרופות יעילות לטיפול במחלת לייפת ריאות אידיופטית, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

מעכבי האנזים טירוזין קינאז: התכשיר imatinib mesylate (שם מותג Gleevec), הוא מעכב של tyrosine kinase עם פעילות כנגד הקולטנים של PDGF או platelet-derived growth factor, והאונקוגנים c-kit ו-c-Abl.

כיוון שידועות הפעילויות של קולטני PDGF ושל טירוזין קינאזות אחרות ב-IPF, החלו מחקרים in vivo  ו-in vitro לבחון את הפוטנציאל של imatinib כמעכב של תהליכי פיברוזיס בריאות. אחד מחקרים העדכניים של Daniels וחב' התפרסם ב-2010

ב-  American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, נועד לבחון השפעת תכשיר זה בחולים קלים עד מתונים של IPF.

לניסוי גויסו 121 חולים כאשר 60 מתוכם טופלו פומית ב-imatinib במינון יומי של 600 מיליגרם, ו-61 טופלו בפלצבו.

לאחר 96 שבועות לא נמצאה כל הטבה בטיפול בתרופה על מדדי FVC, DLco, רמת PaO2 במנוחה, או קצב התקדמות המחלה.

ניסוי אחר של 12 חודשים ב-phase II, הושלם על ידי Richeldi וחב' בחן 4 מינונים שונים של טיפול פומי במטופלי IPF במעכב טירוזין קינאז אחר  BIBF1120, בהשוואה לפלצבו. התכשיר BIBF-1120 מכוון כנגד הקולטנים α ו-β של PDGF, כנגד הקולטנים 1 ,2 ו-3 של VEGF או vascular endothelial growth factor, וכנגד הקולטנים של FGF או fibroblast

Growth factor . המדד שנבחן היה קצב הדעיכה השנתי של FVC.

ניסוי זה התפרסם בשנת 2011 ב-New England Journal of Medicine.  

גויסו לניסוי זה 432 חולים שחולקו אקראית לקבלת אחד מ-4 מינונים של BIBF 1120 (50 מיליגרם אחת ליום, 50 מיליגרם פעמיים ביום, 100 מיליגרם פעמיים ביום ו-150 מיליגרם פעמיים ביום), או פלצבו. טיפול כפול ב-150 מיליגרם ביום, הביא למגמה קלה של הפחתת הדעיכה של תפקוד הריאות בהשוואה לפלצבו (0.06 ליטר לעומת 0.19 ליטר בקבוצת הפלצבו).

יחד עם זאת, בקבוצת המטופלים פעמיים ביום ב-150 מיליגרם BIBF 1120 הייתה ירידה בולטת במספר ההתקפים החריפים בהשוואה לטיפול בפלצבו (2.4 לעומת 15.7 לכל 100 שנות אדם).

הממצאים עם BIBF 1120 במינון הגבוה מצדיקים ניסויים קליניים ב-phase III, להמשך הערכת התכשיר.

במאי 2014 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקר ההמשך של Richeldi וחב', בו סוכמו תוצאות ניסויי phase III עם התכשיר nintedanib (שמו החדש של BIBF 1120), שכאמור יצאו לפועל לאחר שהניסויים הקודמים במינון יומי של פעמיים 150 מיליגרם בחולי IPF נתנו תוצאות מעודדות.

בעלי המחקר ביצעו 2 ניסויי phase III זהים ומקבילים, שכונו INPULSIS-1 ו-INPULSIS 2, בהם הטיפול נמשך 52 שבועות, בו הטיפול בתכשיר הושווה לטיפול בפלצבו. נקודת היעד הראשונית הייתה הקצב השנתי של דעיכה במדד FVC, ונקודת היעד המשנית הייתה משך הזמן שחלף עד להתקף המשבר הראשון.

חברת Boehringer Ingelheim יצאה ב-18 במאי 2014 בהודעה לעיתונות, בה בישרה על תוצאות "מרשימות" של 2 ניסויי INPULSIS. בניסויים אלה השתתפו 1,061 חולי IPF כאשר 638 מהם טופלו ב-nintedanib, ו-423 טופלו בפלצבו. בניסויים אלה התכשיר הפחית את קצב הדעיכה השנתי ב-FVC בהשוואה לפלצבו ב-48% בניסוי INPULSIS-1 (ירידה של 114.7 מיליליטר לשנה) לעומת ירידה במטופלי פלצבו ב-239.9 מיליליטר לשנה (p<0.001), ואילו בניסוי INPULSIS-2 קצב הדעיכה השנתי ב-FVC במטופלי התכשיר היה 113.6 מיליליטר לעומת דעיכה של 207.3 מיליליטר במטופלי פלצבו, דהינו הפרש של 55% בקצב הדעיכה (p<0.001).

בניסוי INPULSIS-1 לא היה הבדל משמעותי בין טיפול ב-nintedanib לבין פלצבו באשר לפרק הזמן שחלף עד להתקף החמור הראשון,ואילו בניסוי INPULSIS-2 היה יתרון משמעותי לתכשיר על פני פלצבו כאשר ההחמרה הראשונה הייתה בדרגת סיכון של HR=0.38 במטופלי nintedanib (p=0.005).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר בקבוצת המטופלים בתכשיר היו שלשולים שהופיעו

ב-61.5% מהמטופלים בתכשיר לעומת  18.6% בין מטופלי פלצבו בניסוי INPULSIS-1, ו-63.2% לעומת 18.3%, בניסוי INPULSIS-2, אך רק 28 מתוך 638 מטופלי nintedanib המהווים 4.5% פרשו מהניסוי בגלל תופעת לוואי זו.        

מעכב פוספו די-אסטראז: Sildenafil הוא מעכב של האנזים 5-phosphodiesterase ויעיל כמרחיב כלי דם בריאות, על ידי ייצוב של cGMP החיוני ליצירת NO. עלתה השערה שתכשיר זה עשוי על ידי הרחבת כלי-דם לשפר את תחלופת הגזים בריאותיהם של חולים עם IPF.

ניסוי רב-מוסדי אקראי, מבוקר-פלצבו וכפול סמיות נערך, בו השתתפו 180 חולים עםIPF  מתקדם, שחולקו באופן אקראי לכאלה שטופלו מדי יום ב-20 מיליגרם sildenafil, או כאלה שטופלו בפלצבו למשך 12 שבועות.

המדד המתוכנן להערכת תוצאות הטיפולים הללו היה שיפור או אי-שיפור של לפחות 20% לאחר 12 שבועות במבחן של 6 דקות הליכה, בהשוואה לממצאי מבחן זה לפני הטיפולים. 

לאחר 12  שבועות טיפול לא נמצא הבדל משמעותי בין 2 קבוצות המטופלים במבחן של 6 דקות הליכה, אך כן נרשמו הבדלים משמעותיים סטטיסטית במדדי קוצר נשימה, יכולת הפעפוע של גזים, במדד PaO2 (הלחץ החלקי של חמצן חופשי בדם עורקי) ובאיכות החיים המצדיקים טיפול ב-sidelnafil, אם כי שיפורים אלה חייבים להיות נבחנים במספר גדול יותר של נבדקים. 

קולכיצין:

תכשיר זה ידוע כמעכב של שגשוג תאים פיברובלסטים וכן של סינתזת קולגן בניסויים in vitro. מספר ניסויים קליניים פרוספקטיביים לא הראו כל יתרון בטיפול בקולכיצין בחולי IPF, והיום אין כל המלצה להשתמש בו.

כבר בשנת 1997 פרסמו Douglas  וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings תוצאות ניסוי השוואה בין טיפול בקולכיצין לפרדניזון, עם תוצאות מאכזבות.

תכשירים נוגדי קרישה (anti-coagulants):

ניסוי קליני נערך לבחון את ההשערה שקומאדין במינון שנועד לתת INR בערכים שבין 2-3 יפחית תמותה, מספר אשפוזים וירידה ב-FVC או Forced Vital Capacity, שהיא כמות האוויר המרבית שהנבדק יכול לפלוט מריאותיו לאחר שאיפת אוויר מרבית, שנבדקת בעזרת ספירומטר.

משתתפי הניסוי חולקו באופן אקראי כאשר 72 מתוכם טופלו בקומאדין, ו-73 מתוכם טופלו בפלצבו. הניסוי הופסק טרם עת, כשהתברר בקבוצת מטופלי קומאדין נרשמו 14 מקרי מוות לעומת 3 פטירות בלבד בקבוצת הפלצבו.

תכשירים אנטי-פיברוטיים:

ניסויים מוקדמים במודלים של IPF גילו ש-pirfenidone (שם מותג Esbriet), נגזרת של pyridone, הוא בעל תכונות אנטי-פיברוטיות, נוגדות חמצון ונוגדות דלקת.

תכשיר זה נוסה במספר ניסויים קליניים, כפי שיתואר כדלקמן: ניסוי אקראי, כפול-סמיות מבוקר כנגד פלצבו בו נוסה pirfenidone בחולי IPF, תואר על ידי Azuma וחב' בשנת 2005 ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine. 

בניסוי השתתפו 107 חולים, כאשר 72 מתוכם טופלו בתכשיר זה באופן פומי במינון של 1,800 מיליגרם ליום, ועוד 35 חולים טופלו בפלצבו. 

בניסוי זה היעד הראשוני היה השינוי מתחילת הניסוי עד לסיומו מקץ 6 חודשים בריוויון החמצן הנמוך ביותר (SpO2 או oxygen saturation by pulse oximetry, במהלך מבדק צעידה של 6 דקות.

יעד זה לא הראה שוני משמעותי בין מטופלי pirfenidone לבין מטופלי פלצבו. יחד עם זאת, בתת-קבוצה של משתתפי הניסוי בהם ה-SpO2 נשמר מעל 80% במהלך מבדק צעידה של 6 דקות, ה-SpO2 הנמוך ביותר השתפר במהלך 6 דקות צעידה בקבוצת מטופלי התכשיר לעומת מטופלי פלצבו לאחר 6 ו-9 חודשים מתחילת הניסוי.

בניסוי זה נקבעו יעדים משניים כגון השינויים במדד VC או vital capacity, קצב התקדמות המחלה כפי שנקבע על ידי CT ברזולוציה גבוהה, תרחישים של החמרה או התקפים חריפים של המחלה, שינויים בסמנים בנסיוב של נזק לפנאומוציטים, ושינויים באיכות חיים.

מקץ 9 חודשי מעקב הסתבר ש-pirfenidone הביא לשיפור בהשוואה לפלצבו בשניים מתוך היעדים המשניים: שיפור במדידת VC (p=0.0366), ואפיזודות של התקפי החמרה מחלה שהתרחשו משך 9 חודשי המעקב רק בקרב מטופלי פלצבו (p=0.0031). אמנם הטיפול ב-pirfenidone הביא לתופעות לוואי מקובלות בעיקר בתחום הבחילות והשלשולים, אך הנטישה בגין אלה לא הייתה גדולה בין שתי קבוצות הניסוי. תוצאות מבטיחות אלה היוו סיבה לבירור נוסף של יתרונות תכשיר זה בניסויים בהיקף גדול יותר.

אכן, Taniguchi וחב' פרסמו בשנת 2010 ב-European Respiratory Journal, את תוצאות ניסוי phase III רב-מוסדי, כפול-סמיות, אקראי ומבוקר כנגד פלצבו שנערך ביפאן, בו נבחן pirfenidone במדגם של 275 חולי IPF, שחולקו אקראית ל-3 קבוצות: קבוצה של 108 איש טופלו בתכשיר במינון גבוה של מתן פומי של 1,800 מיליגרם ליום; קבוצה שנייה של 55 חולים טופלה במינון נמוך יותר של 1,200 מיליגרם ליום; קבוצה שלישית של 104 חולים טופלו בפלצבו. 

נקודות היעד הראשונית והמשנית היו זהות לאלו ששימשו בניסוי המוקדם של Azuma וחב', אלא שזמן המעקב בניסוי הנוכחי היו 52 שבועות. נרשמו הבדלים משמעותיים בדעיכה ב-vital capacity בין קבוצת הפלצבו (דעיכה בנפח של 160 מיליליטר), לבין קבוצת מטופלי pirfenidone עם ירידה בנפח של 90 מיליליטר בלבד (p=0.028). בנוסף, נרשם שיפור ניכר במשך הזמן שחלף מתחילת הניסוי עד להחמרה בתסמיני המחלה, ביו המטופלים בתכשיר לבין מטופלי פלצבו, ותוצאות אלה הביאו לאישור המוסדות המפקחים ביפאן, דרום קוריאה, הודו, סין  לשימוש בתכשיר זה לטיפול בחולי IPF.

לאור 2 ניסויים מוקדמים אלה על יתרונות לכאורה של pirfenidone לטיפול ב-IPF, נערכו 2 ניסויים רב-לאומיים, במסגרת תכנית CAPACITY לבחינת ההשפעה של תכשיר זה על ה-FVC שתוכננו להימשך 72 שבועות.

כל המשתתפים בשני הניסויים היו חולים עם תסמינים קלים-עד-מתונים.

בניסוי 004 נכללו 435 חולים שחולקו ל-קבוצה שכללה 174 איש שטופלו בתכשיר במינון 2,403 מיליגרם ליום, קבוצה של 87 איש שטופלו במינון יומי של 1,197 מיליגרם, וקבוצה של 174 חולים שטופלו בפלצבו. לאחר 72 שבועות, נרשמה הפחתה משמעותית בדעיכה של FVC כאשר בקבוצת המטופלים במינון הגבוה נרשמה דעיכה של 8% ב-FVC, ואילו בקבוצת הפלצבו נרשמה דעיכה של 12.4% ב-FVC.

בניסוי 006, נכללו 344 חולים כאשר 171 מתוכם טופלו בתכשיר במינון של 2,403 מיליגרם ליום, ואילו 173 טופלו בפלצבו.

בניסוי זה התוצאות היו מאכזבות שכן לא נרשם כל הבדל בהפחתת הדעיכה של FVC (דעיכה של 9.0% בקבוצת pirfenidone, לעומת ירידה של 9.6% בקבוצת הפלצבו.

כאשר בחנו במקובץ את נתוני הניסויים 004 ו-006, טיפול ב-pirfenidone במינון הגבוה הביא להפחתה משמעותית בדעיכת FVC לעומת טיפול בפלצבו (דעיכה של 8.5% לעומת 11.0%).

כמו כן, בחישוב המקובץ של 2 הניסויים, pirfenidone האריך את משך ההישרדות ללא התדמות המחלה ב-26% בהשוואה לפלצבו.

בפברואר 2014 פרסמה חברת InterMune Inc תוצאות ראשוניות מניסוי phase III הידוע כ-ASCEND.

תוצאות אלה התפרסמו במסלול מואץ (Online) גם ב-New England Journal of Medicine. מדובר בניסוי רב-לאומי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו, להערכת היעילות והבטיחות של pirfenidone של טיפול בחולי IPF. לניסוי גויסו ב-127 מרכזים רפואיים בארה"ב, אוסטרליה, ברזיל, קרואטיה, ישראל, מקסיקו, ניו-זילנד, פרו וסינגפור, 555 איש, שמחציתם טופלו בתכשיר פומית במינון יומי של 2,403 מיליגרם, ומחציתם טופלו בפלצבו.

לאחר 52 שבועות מתחילת הטיפול, 16.5% מאלה שטופלו בתכשיר חוו דעיכה משמעותית של 10% או יותר ב-FVC או אף נפטרו.

לעומת זאת, בקבוצת המטופלים בפלצבו 31.8% חוו ירידה דומה ב-FVC או מוות. יתרה מכך, לאחר 52 שבועות של טיפול, הנתונים הראו ש-22.7% מהמטופלים

ב-pirfenidone לא חוו כל ירידה ב-FVC, לעומת רק 9.7% מקבוצת הפלצבו בהם לא נרשמה כל דעיכה ב-FVC.

תוצאות ניסוי ASCEND הביאו לאישור הטיפול ב-pirfenidone גם בקנדה, ארגנטינה ומקסיקו. נראה שבנקודת זמן זו של מחצית שנת 2014 רק ה-FDA האמריקני לא נתן עדיין את ברכתו לשימוש ב-pirfenidone בחולי IPF, תוך שהוא מבקש השלמות ונתונים נוספים.  

חלופות תרופתיות עתידיות:
מספר תכשירים נבחנים כיום בניסויים קליניים phase II בחולי IPF, כולל הנוגדנים  החד-שבטיים הבאים:

א. Simtuzumab  שהוא נוגדן חד-שבטי ממקור אדם שיוצר על ידי חברות Arresto
ו-Gilead,

שתוכנן לטפל  בפיברוזיס של הכבד, על ידי שהוא נקשר ל-LOXL2 (או lysyl oxidase homolog 2), ומשמש כמודולטור של תגובות חיסוניות.

ב. tralokinumab, נוגדן חד שבטי ממקור אדם, הנקשר לציטוקין IL-13, ומיועד לטיפולים באסתמה  ובמחלות  דלקתיות.

ג. lebrikizumab, נוגדן חד-שבטי ממקור אדם המיועד כתכשיר מדכא את מערכת החיסון לטיפול בחולי  אסתמה, שיוצר על ידי חברת Tanox שנרכשה ב-2007 על ידי Genentec. נוגדן זה חוסם את הציטוקין IL-13, המשרה יצירה של חלבון נוסף-periostin, בתאי אפיתל של סמפונות הריאה. נראה ש-periostin משתתף בתהליכי דלקת, ובשפעול ושגשוג של פיברובלסטים בדרכי האוויר.

ד. FG-3019, נוגדן שפותח על ידי חברת FibroGen לעכב את הפעילות של CTGF או connective tissue growth factor, גורם חשוב בתהליכי בפיברוזיס כרוניים. FF-3019 נסבל היטב על ידי המטופלים, והוא משמש היום ב-9 ניסויים קליניים שגייסו למעלה מ-340 חולים עם IPF.

ה. STX-100, חברת Stromedix מבוסטון, קבלה בשנת 2011 מ-FDA אישור לכך שתכשיר זה קיבל מעמד של  orphan drug לטיפול ב-IPF.
תכשיר זה הוא נוגדן חד-שבטי ממקור אדם המכוון כנגד החלבון  integrin αvβ6,  ובכך הואט מראה פעילות אנטי-פיברוטית במודלים של חיות עם מחלה פיברוטית בכליות, כבד ובריאות.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.