על הפרעת חוסר-קשב, על הטיפול בה ועל התרופה החדשה לטיפול בילדים ומבוגרים-Atomoxetine

על הפרעת חוסר-קשב, על הטיפול בה ועל התרופה החדשה לטיפול בילדים ומבוגרים-Atomoxetine

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הפרעת חוסר קשב המלווה באימפולסיביות, יכולה להיות מלֻווה בהיפר-אקטיביות (ADHD או Attention deficit hyperactivity disorder) או ללא היפר-אקטיביות (ADD). זו לבטח ההפרעה הפסיכיאטרית השכיחה ביותר בילדים, והיא פוגעת ב-5 עד 10% מכלל הילדים בגיל בית-הספר, ופגיעתה גדולה בבנים פי-10 בערך מאשר בבנות. התסמינים שלה עלולים להופיע כבר בגיל 4 שנים, ולבטח עד גיל 7 שנים, והם מתאפיינים בעיקר בהסחת הדעת, חוסר תשומת-לב, חוסר ריכוז או התמדה במשימה לאורך זמן. ילדים אלה עלולים אף לגלות אימפולסיביות ופעילות-יתר, ועלולים להפגין מגוון לא-קטן של תסמיני-משנה, ונציין כאן אחדים מהם: תיפוף או רקיעה בכפות הרגליים והתקשות להישאר ישובים מתוך חוסר מנוחה, התפרצות לדברי אחרים מתוך התקשות לעקוב אחר דברים הנאמרים להם, מעבר תכוף מעיסוק לעיסוק, וממשימה למשימה בלי להשלימן, ודעתם מוסחת בקלות על ידי זוטות או גירויים מזדמנים.

ילדים אלה נוטים מתוך חוסר ריכוז לשכחנות, ולחוסר ארגון מה שפוגע פגיעה של ממש בהישגי הלימודים של כרבע מהילדים עם תסמונת זו, אך באחוז גבוה בהם נצפות בעיות מתונות יותר בבית הספר. כשליש מהילדים עם הפרעת קשב עלולים לגלות סימני דיכאון, ולעתים חרדה. כמחצית מילדים אלה לוקים בסף תגובה וסיבולת נמוכים מהמקובל, מה שקשור לאימפולסיביות ולעתים אף להתפרצויות זעם, אם כי אלה מתמתנות בדרך-כלל ככל שהם מתבגרים. Wilens בסקירה מקיפה משנת 2002, מדגיש שאם כי שנים רבות היה נהוג לייחס את הפרעת הקשב לילדים צעירים, ולהניח שהיא נוטה להתפוגג בשנות הנערות וההתבגרות, היום ההתייחסות אליה כאל הפרעה שנמשכת ומתקיימת במקרים רבים גם במבוגרים.

במוחותיהם של אלה הסובלים מ-ADHD, מוצאים מספר שינויים קלים, בעיקר באונות הקדמיות של קליפת המוח (cerebral cortex), המפקחות על השליטה בדחפים, כושר הארגון ותכנון דברים. מחקר עדכני מדווח על כך שמוחות אלה עם ADHD קטנים ב-3-4% ממוחות תקינים, וכן שיש בהם פחות חומר אפור מהמקובל בקליפת המוח הקדמית, שיש בהם רמות גבוהות יחסית של הנירוטרנסמיטור המְגרה גלוטמאט, ורמות נמוכות של הנירוטרנמיטור המעכב (GABA (gamma amino butyric acid, אך כל ההבדלים המורפולוגיים והביוכימיים הללו עדיין נמצאים בתחומי הנורמה שלהם, וכך למשל לא ניתן לאבחן ADHD על ידי סריקה (scan) של המוח בסורק ממוחשב. יחד עם זאת יש הסכמה כוללת שמעבר אותות מוחיים על ידי נירוטרנמיטורים כדופאמין ונור-אפינפרין משתבשת בהפרעת קשב, והיעילות הטיפולית בסטימולנטים כפי שנראה בהמשך, נובעת כנראה מהשפעת תרופות אלה על מערכת הנירוטרמיטורים. אין ספק שלהפרעת הקשב יש אופי של הפרעה תורשתית-משפחתית. הסיכוי שאח, אחות, צאצא או הורה של אדם עם הפרעת קשב יסבלו מאותה הפרעה, עלול להגיע עד 30%.

במחקר שהתפרסם בשנת 2002 נמצא שהורים לילדים בגיל הרך הסובלים מ-ADHD, סיכוייהם להיות בעצמם לוקים בהפרעה זו גדולים פי 25 (!) מאלה שבאוכלוסיה הממוצעת. מחקרים גנטיים במשפחות בהן יש מספר פרטים עם הפרעה זו, מצאו אזור על כרומוזום מס` 16 המכיל גנים המעלים את הסיכון ללקות בהפרעה זו. מעניין שדווקא אתר זה על כרומוזום 16 מכיל גנים הנקשרים לתופעת האוטיסטיות (autism). גישה אחרת היא בחיפוש אחר גנים הקשורים לשחרור, ספיגה מחדש ופירוק הנירוטרנסמיטור דופאמין שפעולתו לכאורה משובשת ב- ADHD ברמת הקולטן, הטרנספורטרים, או המטבוליזם שלו.

הטיפול בהפרעת קשב ואימפולסיביות משלב טיפול תרופתי לעתים בטיפול התנהגותי פסיכולוגי, אם כי במקרים מתונים יותר של ילדים בלתי תוקפניים, עם מסגרת משפחתית יציבה ותומכת, ניתן להסתפק בטיפול תרופתי. התרופות המקובלות עד כה היו בעיקרן פסיכו-סטימולנטיות, והשתיים שהיו בשימוש הנרחב ביותר, מתילפנידאט (Ritalin) ו-dextroamphetamine הידוע כדֶקסֶדרין. שתי תרופות אלו מגבירות את פעילות דופאמין על ידי הגברת הפרשתו ומניעת ספיגתו מחדש על ידי תאים מוחיים. כיוון שבמנגנון פעולתם 2 תרופות אלה דומות לקוקאין, עולה שוב ושוב הסוגיה שמא הן עלול לגרום להתמכרות לתרופות עצמן, או שמא הן עלולות להגביר את סכנת ההתמכרות לתרופות אחרות או לאלכוהול במתבגרים ומבוגרים. ואכן תוצאות מחקרים בחיות לא נתנו תוצאות חד משמעיות. חולדות צעירות שטופלו בריטלין בכמויות הזהות יחסית לאלה הנהוגות בבני-אדם, לא פיתחו התמכרות לקוקאין. אך מחקר מהתקופה האחרונה דווקא, כן הצביע על כך שחולדות מתבגרות המטופלות בריטלין עלולות להגיב ביתר חדווה לקוקאין. מחקר אחר עקב אחר התנהגותן של חולדות בוגרות שטופלו בהיותן צעירות בריטלין, היו פחות פעילות מבחינה מינית, ויותר רגישות למצבי עקה (stress).

לא ברורה משמעות הממצאים בחולדות לגבי השפעות לוואי של ריטלין באדם, שהרי מבנה המוח של חולדות שונה משמעותית מהמוח האנושי. עד כה לא נמצא שטיפול בפסיכו-סטימולנטים הגביר התמכרות במטופלים. מחקר שפורסם בשנת 2003, אשר בחן 1,200 ילדים עם הפרעת קשב מטופלים בריטלין, לא מצא בהם תופעות התמכרות מאוחרת לסמים. יחד עם זאת טיפול בריטלין גורם להפרעות שינה, נדודי שינה, תיאבון מופחת, לעתים כאבי ראש או בטן, לחץ-דם מוגבר ודיכאון או עצב. טיפול בריטלין במינון גבוה למשך זמן ממושך, עלול להביא להאטת הגדילה.

בתחילת דרכם של התרופות הפסיכו-סטימולנטיות כריטלין הם נלקחו בגלולות רגילות "בשחרור מהיר" והשפעתן ניכרה למשך שעות אחדות, והיה צורך בצריכתן מספר פעמים ביום, לשמור על רמת השפעה יציבה. כשמדובר בילדים קטנים, האמורים להקפיד לעתים בעצמם על נטילת התרופה, אף בשעות הלימודים, זו נראית מטלה בלתי סבירה. מכאן מובנת הצלחתן של הגלולות שהשפעתן תְקֵפָה משך כל היום, בנטילה אחת בבוקר. התרופה היותר מוכרת היום כפסיכו-סטימולנטית, Concerta, גרסת השחרור האיטי של ריטלין, וכן Adderall XR, בה מתקיים שחרור ממושך עד 12 שעות, של מִשְלב של הסטימולנט הפעיל dextroamphetamine והחומר הבלתי-פעיל levamphetamine. כאמור Concerta מתאימה ליום שלם, אך יש גרסאות התואמות יותר את צרכיהם של ילדים הזקוקים לעתים לתרופה רק בשעות שהייתם בבית הספר כמו Mertadate CD או Ritalin LA, ואושרה לשימוש צורת שחרור-איטי של ריטלין תחת שם המותג Focalin, במינון נמוך יותר של החומר הפעיל.

חשוב לציין שבמרוצת השנים שמשו גם תרופות נוגדות-דיכאון בטיפול בהפרעת קשב ADHD. תרופות טְרי-ציקליות כגון imipramine המוכרת כ-Tofranil, וכן desipramine הידועה כ-Norpramine, שמשו עשרות שנים ואף נמצאו יעילות במספר מקרים אם כי יעילותם הוגבלה בגין תופעות הלוואי שלהן. נמצא למשל שמבוגרים הלוקים בהפרעת קשב במשולב עם דיכאון וטופלו בנוגד הדיכאון venlafaxine (שם מותג Effexor), המעכב קליטה-מחדש של סרוטונין ונוראפינפרין, הגיבו באופן חיובי, והדבר חסך טיפול משולב בתרופות סטימולנטיות יחד עם נוגדי-דיכאון טרי-ציקליים. תרופה אחרת, bupropion, הידועה גם כ-Zyban וכן Wellbutrin, הפועלת כמעכבת את הספיגה מחדש של דופאמין ונוראפינפרין, הראתה יעילות בילדים ומתבגרים עם ADHD. בניסויים ראשוניים נמצא bupropion יעיל גם במבוגרים הסובלים במשולב מהפרעה דו-קוטבית (מאניה דפרסיה) והפרעת קשב.

מעניין לציין שסוגי תרופות שונים המשמשים בדרך-כלל למפגעים שונים בתכלית, נוסו במידה מסוימת של הצלחה בטיפול ב-ADHD. לדוגמה, קלונידין, תרופה המשמשת בעיקר לטיפול בלחץ-דם גבוה, בעל השפעה מיטיבה מתונה במקרי ADHD, וכן guanfacine, שיש לה פחות תופעות לוואי מאשר קלונידין. מחקר מבוקר שהתפרסם לאחרונה דיווח על כך שאפילו תרופה כ-Modalfinul, המוכרת כ-Provigil, והמשמשת בדרך כלל לטיפול ברַדֶמֶת (narcolepsy), המפגע בו אנשים לוקים בהתקפי שינה בלתי-ניתנת לשליטה בשעות היום, מראה יעילות מסוימת באלה עם ADHD. נזכיר גם מספר מחקרים המציעים ששתי תרופות המשמשות בדרך כלל לטיפול בחולי אלצהיימר, על ידי שהן מונעות את פירוק הנירוטרנסמיטור אצטילכולין, galantamine המוכרת כ-Reminyl, ו-donepezyl (שם מותג Aricept), מראות אף הן יעילות מסוימת ב-ADHD.

דווקא כיוון שפלח גדול מאלה הלוקים ב-ADHD דווקא מורכב מילדים בגיל נמוך יחסית, הטיפול התרופתי מורכב יותר שכן הורים רבים מסרבים לטפל בילדיהם בתרופות סטימולנטיות, ואף 20-30% מהילדים הטופלים בהן אינם מגיבים לטיפול. ואף יש מבוגרים עם ADHD שסטימולנטים עלולים לגרום להם להתמכרות לסמים בלתי-רצויים. לכן הרבה קבלו בתקווה את התרופה החדשה של ענק התרופות Eli Lilly, שאושרה בנובמבר 2002 על ידי רשות המזון והתרופות בארה"ב FDA לטיפול בילדים ומבוגרים עם ADHD, ושמה atomoxetine, ושם המותג שלה Strattera. מנגנון הפעולה של atomoxetine, (בעיכוב של ספיגה-מחדש reuptake) של הנירוטרנסמיטור-נוראפינפרין, ובכך מאריך את משך פעילות נוראפינפרין המופרש למרווח הסינפסה בין תאי העצב. יתרון atomoxetine בכך שהוא משיג תוצאות טיפוליות הדומות לאלה המושגות עם סטימולנטים כריטלין, אך אין חשש שתרופה זו תגרום להתמכרות. יחד עם זאת, בניגוד להשפעה המיידית המושגת בטיפול בריטלין, Strattera מתחילה להשפיע רק לאחר שבועות אחדים של טיפול, אם כי יתרונותיה בכך שנוטלים אותה פעם אחת ביום, ותופעות הלוואי שלה צנועים, כגון פגיעה בתיאבון, כאב ראש קל לעתים, ובחילה.

כדאי להתעכב מעט על דרך החתחתים של תרופה חדשה זו, עד לאישורה האחרון לטיפול ב-ADHD. בשנת 1982 חברת Eli Lilly הייתה מאוד פעילה בפיתוח חומרים נוגדי-דיכאון, והיא אמנם יצרה 2 תרופות כאלה: האחת fluoxetine, הידועה יותר כפרוזאק, והיא מעצימה את השפעת סרוטונין במוח, והשנייה nisoxetine, המגבירה את השפעת נוראפינפרין במוח. ותרופה אחרונה זו, nisoxetine, אינה אלא איזומר, או בן כלאיים, של התרופה atomoxetine, שלא הוכנסה לשימוש מעל 20 שנה, כיוון שהיא הושמה בצילו של פרוזאק בטיפול בדיכאון. אלא שאז הסתבר שיש לה יתרונות דווקא בטיפול ב-ADHD. ואכן, ניסויים קליניים בילדים ובמבוגרים, הראו יתרונות אחדים לטיפול ב-atomoxetine, ואנשי התעשייה הפרמצבטית צופים לה גדולות. להערכתם עד שנת 2012 תרופה זו תתפוס 45% מנתח שוק התרופות להפרעות הקשב, הערכה אופטימית הראויה להקשבה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע