Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על הפגיעה הקוגניטיבית במחלת פרקינסון, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

אפידמיולוגיה:

סקירת הספרות הרפואית העלתה שמתוך בערך 1,000 חולי פארקינסון, כ-26.7%
סבלו משמ"פ. אנליזה נוספת של מחקר רב-מוסדי, העלתה שמתוך למעלה
מ-1,300 חולי פארקינסון, 25.8% מתוכם סבלו משמ"פ (
Aarsland וחב' ב-Neurology משנת 2010). קנה
המידה לקביעה זו היה אם הנבדק סבל מפגיעה באחד או יותר מתוך ארבעת התחומים
הקוגניטיביים (זיכרון, התנהלות ויזואו-ספציאלית או תפקוד
אקזקוטיבי/ תשומת-לב).

בשני מחקרים אלה נמצא ששמ"פ היה שכיח יותר כאשר רק אחד מארבעת
התחומים שפורטו היה פגוע, ופחות שכיח עם מספר תחומים קוגניטיביים פגומים.

ראוי לציין שבעוד שבמחלת אלצהיימר שולט התחום של זיכרון פגוע (Albert וחב' ב-Alzheimers Dementia משנת 2011, בחולי פארקינסון עם תסמיני שמ"פ מתונים, דווקא
בולטים יותר 3 התחומים האחרים שהוזכרו.

לאחרונה התפרסמו 2 מחקרים שרמזו על כך שפגיעה מתונה בקוגניציה של חולי
פארקינסון הייתה בעלת שכיחות משמעותית של 35% עד 42.5% בעת אבחון מחלה זו (
Broeders וחב' ב-Neurology משנת 2013).

באוסטרליה התקיים מחקר הידוע כ-Sydney
Multicenter Study
של מחלת פארקינסון, שעקב אחר 136 חולים לאורך תקופה
של 20 שנה ומעלה, כאשר במהלך תקופה זו 83% מאלה ששרדו את המחלה, פיתחו שיטיון.
מחקר שנערך בבריטניה במחוז
Cambridgeshire שעקב אף הוא אחר חולי פארקינסון בין השנים 2000 ו-2002, העלה
ש-46% מחולי פארקינסון פיתחו שיטיון.

מחקר צרפתי שעקב משך 15 שנה אחר חולי פארקונסון בגיל 65 שנה ומעלה,
מצא 
ש-50% מבין שורדי המחלה פיתחו שיטיון, בממוצע 8 שנים לאחר אבחון המחלה
(
Perez וחב' משנת 2012 ב-Alzheimers
Dementia
).

מחקר שנערך בסין ועקב אחר חולי פארקינסון העלה ש-49% מתוכם לקו
בשיטיון לאחר פרק זמן ממוצע של 11.3 שנות מעקב (
Auyeung וחב' משנת 2012 ב-Journal of
Neurology, Neurosurgery & Psychiatr
). מחקר של Marder וחב'

ב-Archives of Neurology משנת 1995 קבע שהסיכון של חולה פארקינסון ללקות בשיטיון גדול
פי-1.7 מסיכונו של מי שאינו חולה פארקינסון, ואילו
Hobson ו-Miara במאמרם משנת 2004 ב-Movement
Disorders
קבעו שסיכון זה גדול פי-5.1 (!!).

גורמי סיכון:

מחקר משנת 2006 של Janvin וחב' ב-Movement Disorders, השתמש בדגם של  רגרסיה לוגיסטית, המאפשר לתאר את
ההסתברות למחלה תוך התייחסות בו-זמנית למספר משתנים מסבירים.

בדגם של Janvin בו נכללו גורמים כמו גיל, שלב מחלת פארקינסון, רמת השכלה
ומגדר, ונמצא שדרגת הסיכון להופעת שיטיון מלא בחולי פארקינסון גדול פי -5.1
באותם מקרים בהם אובחנה גם הפרעה קוגניטיבית מתונה בשלבי המחלה המוקדמים.

מחקרם של Pedersen וחב' משנת 2013 הפיק תוצאות עוד יותר פסקניות: מחקר של מעקב
בן 3 שנים מצא שהסיכון היחסי לפתח שיטיון בפארקינסון, היה פי 39.2 (!!) גדול יותר
באלה עם תסמינים מתונים של שיטיון בתחילת המחלה, בהשוואה לאלה שבבסיס המלה נמצאו
בדרגת קוגניטיביות נורמאלית. 

אולי מעט במפתיע נמצא במחקר האחרון של Pedersen ש-22% מבין אלה עם שיטיון
מתון בבסיס המחלה, חזרו לקוגניציה מלאה, מה שמראה שהתהליך של הפרעות קוגניטיביות
מתונות עשוי להיות הפיך במקרים מסוימים, אם כי ממצא מפתיע זה דורש מחקר יותר מעמיק
במדגם גדול יותר ועם תקופת מעקב ממושכת יותר.   

גיל הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר לגבי התפתחות שמ"פ, ונראה
שמדובר בגיל האקטואלי, ולאו דווקא בגיל בו אובחנה מחלת פארקינסון, הקובע את הסיכון
המוגבר לשמ"פ (
Aarsland וחב' ב-Journal of Neurology משנת 2007).

במסגרת מחקר Sydney מצאו Reid וחב' במאמרם משנת 2011 ב-Journal of Neurology, Neurosurgery &
Psychiatry
שאלה בהם התחילה מחלת פארקינסון בגיל צעיר יותר זוכים לזמן חסד
ארוך יותר מבחינת הופעת שמ"פ, בהשוואה לאלה בהם אובחן פארקינסון בגיל מאוחר
יותר. 

מחקר בקרב 129 מאובחנים ודאיים עם פארקינסון רמז לכך ש-4 מאפיינים
קליניים-שמ"פ, נפילות, הזיות והצורך לעבור למסגרת מגוננת, הם מאפיינים שכיחים
של מחלת פארקינסון בשלביה המתקדמים, ומסמנים את אותו שלב טרמינאלי של הדעיכה,
כאשר המוות מתרחש בערך 5 שנים לאחר הופעת "מראות הזויים" (
visual
hallucinations
) על פי Kempster וחב' ב-Brain משנת 2010.

במחלת פארקינסון אנו מבדילים בין 2
פנוטיפים מוטוריים עיקריים: 

א. רעד בלתי רצוני במנוחה ובשעת לחץ;  
ב.האטה וירידה ‏בתנועה, נוקשות שרירים, הפרעות בשיווי משקל וחוסר יציבות
בעמידה ובהליכה (
Stebbins וחב' ב-Movement Disorders משנת 2013).

צורת המחלה השנייה ‏מתאפיינת בדעיכה קוגניטיבית מהירה יותר מאשר זו
המופיעה בפנוטיפ המחלה המתבטא ברעד, והחולים בצורת פארקינסון השנייה הם בסבירות
גבוהה יותר לגלות כמה תסמינים מתונים של הפרעה קוגניטיבית בעת אבחון מחלתם, מאר
אלה עם צורת הרעד של המחלה (
Poletti וחב' ב-Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry משנת 2012).

עד כה זוהו 4 גורמי הסיכון הגנטיים העיקריים הכרוכים בהופעת
שמ"פ: אי-סדירות באנזים
COMT או Catechol-O-methyltransferase, חלבון טאו הקשור
למיקרוטובולים, נשיאת האלל ל-
apolipoprotein E וכן מוטציה באנזים glucocerebrosidase.

הבה נפרט: 


א. 
snp או single nucleotide polymorphism, מביא לשינוי בפעילות
האנזים
COMT, כאשר הגברת יעילות
האנזים מפחיתה את זמינות דופאמין, מה שפוגע בתפקוד האקזקוטיבי של פגועי פארקינסון
(
Chen וחב' ב-American
Journal of Human Genetics
  משנת 2004). 
ב. מספר חוקרים (אם כי לא כולם) סבורים שנוכחות חלבון טאו במבני השלד של התא
(
microtubules) מגבירה פי 10 ומעלה את
תהליכי השיטיון בחולי פארקינסון (
Ezquerra וחב' ב-Neuroscince Letters משנת 2008).
ג. מטה אנליזה מצביעה על עליה של 74% בממוצע, בתהליכי שיטיון בחולי פארקינסון
הנושאים את האלל 
APOE ε4 (עפ"י Huang וחב' ב-Archives in Neurology משנת 2006). ד. מוטציה באנזים glucocerebrosidase מגבירה את הופעת שיטיון
בחולי פארקינסון (
Chahine וחב' ב-AMA Neurology משנת 2013).

גורמי סיכון אחרים לשמ"פ הם רמת השכלה נמוכה יותר (Elgh ןחב' ב-European Journal of
Neurology
משנת 2009), מגדר זכרי (Aarsland וחב' ב-Neurology משנת 2010), ורמת החומרה
של הפגיעה המוטורית (
Williams-Gray וחב' ב-Brain משנת 2007). לא ברור עדיין האם אותם 17% של חולי פארקינסון במחקר Sydney שנותרו ללא שמ"פ אף
20 שנה לאחר אבחונם כחולי פארקינסון, לקו בוואריאנט אחר לא מזוהה עדיין של
פארקינסון. שאלה זו נבחנת כעת במחקרים בינלאומיים רחבי היקף, כגון זה הידוע כ-
Parkinson
Progression
Marker Initiative כפי שמופיע ב-Progress in Neurobiology משנת 2011.

הקשר בין שינויים בנוירו-טרנסמיטורים
והפגיעה הקוגניטיבית בחולי פארקינסון:

התפקוד האקזקוטיבי, דהיינו יכולת ההתנהלות ופתרון בעיות, והיכולת שלו
להגיב למצבים משתנים, תלוי בתפקוד קליפת המוח הקדם-מצחית (
prefrontal
cortex
) עפ"י Elliott  ב-British Medical
Bulletin
משנת 2003.

פגיעה בתפקוד הקוגניטיבי בפארקינסון מיוחסת בעיקר לפגיעה במסלולים
הדופאמינרגיים בין קליפת המוח לשכבת הסטריאטום, שהוא החלק התת-קורטיקאלי של המוח,
המהווה חלק מגרעיני הבסיס, שתפקידו חיוני בתכנון ושליטה במסלולי תנועה, אולם הוא מעורב גם במגוון
תהליכים קוגניטיביים אחרים (
Owen וחב' ב-Brain משנת 1992).

הקשר בין תפקוד אקזקוטיבי ורמות דופאמין בחולי פארקינסון מסובך
ומורכב, בגלל ההרס הבלתי פוסק של נוירונים יוצרי דופאמין ב-
Substantia
nigra
. לכן גם לא פשוט להעריך את מידת היעילות של טיפול ב-L-  dopa או כל גירוי דופאמינרגי, לשיפור התפקוד האקזקוטיבי. בעייתיות זו
מבוטאת בהיפותזה של
“dopamine overdose”, שהוצעה לראשונה על ידי Gotham  וחב' ב-1988 ב-Brain. על פי תיאוריה לא ניתן לצפות מראש את יעלות הטיפול לעידוד
דופאמין, כאשר יש כאלה שיגיבו באופן חיובי, ולעומתם אחרים עלולים להגיב באופן לא
רצוי. 

גם גורמים גנטיים הם בעלי משמעות באופן בו ישפיע דופאמין על התפקוד האקזקוטיבי,
על בסיס הפולימורפיות בגן לאנזים
COMT, והיכולת להרחיק עודף דופאמין.

 גם אצטילכולין נמצא ברחבי
המוח ומתגברות הראיות שיש לו תפקיד בקוגניציה של מחלת פארקינסון, וחשיבותו בעיקר
בוויסות כושר ההקשבה והערנות, בעיקר עם מעורבות של הקליפה הקדם-קדמית הדורזו-לטראלית
של המוח
 (Bloem וחב' ב-Frontal Neural Circuits  משנת 2014).

ניסויי הדמיה עם PET או טומוגרפיה על ידי פליטת פוזיטרונים, יכלו לסייע בבירור הפחתת
הרמה של אצטילכולין באזור קליפתי זה.

ראיות תומכות נוספות שהפחתת רמת אצטילכולין כרוכה בדעיכה קוגניטיבית
במחלת פארקינסון, מגיעות מניסויים עם תרופות המשנות את רמת אצטילכולין במוח.

מעכבי האנזים כולינאסטראזה שיכולים להעלות את הזמינות של אצטילכולין,
יכולות לשפר תפקוד קוגניטיבי במטופלים עם שמ"פ (
Wang וחב' ב-Journal of
Neurology, Neurosurgery & Psychiatry
משנת 2015, ו-Rolinski ןחב' ב-Cochrane
Database Systematic Review
משנת 2012).

לעומת זאת, תרופות עם פעילות אנטיכולינרגית כמו amitriptyline, גורמות לדעיכה
קוגניטיבית מהירה יותר בחולי פארקינסון (
Ehrt וחב' משנת 2010 ב- Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry). 

נמשיך ונדון בפגיעה הקוגניטיבית בחולי פארקינסון במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים

    טבעלייף מציעים
    מתנה ₪100
    עבור תוסף התזונה המוכח
    והמומלץ בעולם לחיזוק
    דרמטי של מערכת החיסון
    מניעת מחלות וטיפול בהן
    לגולשי טבעלייף מתנה קופון
    בשווי של 100 ₪ לרכישה בנוסף
    להנחות קיימות באתר
    לחצו כאן לפרטים