חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על הסרת תרופות מעל המדפים מסיבות מסחריות: הסיפור של tositumomab

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפאו שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה אוניברסיטת תל-אביב.


 


בשנים האחרונות כבר הורגלנו לתופעה של הפסקת שיווק תרופות על ידי החברות הפרמצבטיות המייצרות אותן, מסיבות של אי-כדאיות מסחרית.


במפתיע, ואולי לא במפתיע, מספר התרופות שהוסרו מעל המדפים מסיבות מסחריות בשלושת העשורים האחרונים, גדול ממספר התרופות שנפסלו לשימוש לאחר שהתברר שתופעות הלוואי הכרוכות בהן, מהוות סכנה של ממש, או כאלה שהתברר במרוצת הזמן שאינם יעילות כפי שהיו סבורים בעת אישורן לשימוש קהל היעד.


מסיבות מובנות, הסרת תרופה מן המדפים מסיבות “רפואיות” מעוררת יותר תשומת-לב מאשר הסרת תרופה מסיבות של “אי-כדאיות כלכלית”. ובכל זאת יש עניין ואולי אף הבעת הפתעה מסוימת מהעובדה שבארה”ב, מבין כל התרופות שאושרו על ידי


ה-FDA בין השנים -1980-2009, נעלמו מהשוק לא פחות מ-118 תרופות, כאשר מתוך אלה רק 26 תרופות (המהוות 22%) הוסרו מהמדפים מסיבות בטיחות, כפי שמשתמע מסקירתם של Qureshi וחב’ שהתפרסמה ב-2011 ב-Pharmaco-epidemiology of Drug Safety


 


גם בבריטניה מצטיירת תמונה דומה: על פי הנתונים של Jefferys וחב’ שהופיעו


ב-British Journal of Clinical Pharmacology בשנת 1998, בין כל התרופות שאושרו לשימוש בין השנים 1972 עד 1994, הוסרו מהמדפים 59 תרופות, כאשר 35 תרופות בקבוצה זו (המהוות 59%), הורחקו מסיבות של אי כדאיות מסחרית.


 


באוקטובר 2013 הודיעה חברת GlaxoSmithKline המוכרת כ-GSK, על הסרת התרופה tositumomab (שם מותג Bexxar) מסיבות שיווקיות. תכשיר אנטי-סרטני זה הוא תצמיד קו-וולנטי (conjugate) של נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד האנטיגן הממברנאלי CD20, עם יוד רדיואקטיבי (I-131).


הנוגדן מגיב אם כן עם תאים המכילים CD20, ותאים אלה נאלצו לספוג קרינה רדיואקטיבית מסוג γ ו-β, הפוגעת בהם קשות. התכשיר tositumomab  הראה לראשונה תוצאות קליניות מבטיחות בשנת 1993, כאשר ניסויי Phase 1 הדגימו תגובה רצויה בצורת כיווץ גידולים סרטניים במטופלים עם לימפומה חוזרת, כפי שדיווחו אז Kaminski וחב’ ב-New England Journal of Medicine.


 


בשנת 1994 קיבל tositumomab מעמד של Orphan Drug, ובשנת 1998הוא זכה לקידום הערכתי (fast-track designation) על ידי ה-FDA, ואושר סופית על ידי רשות זו בשנת 2003 לטיפול בחולים עם לימפומה פוליקולרית (non-Hodgkin), חיובית


ל-CD20, בהם המחלה עמידה לטיפול ב-rituximab, ונשנתה לאחר כימותרפיה.


לימפומה פוליקולרית מהווה בין 20% ל-30% מכלל הלימפומות שאינן מסוג Hodgkin, והיא מופיעה בגיל 60 שנה כגיל ממוצע, עם שיעור תמותה שנתי של כ-8%. 


המחלה מאופיינית בהפוגות ובהישנויות, כאשר המרחק בין ההתקפים הולך ומתקצר ותוחלת החיים יורדת, כאשר לימפומה זו עלולה לעבור טרנספורמציה ללימפומה מפושטת של תאי B, שהיא עמידה לטיפול.   


 


אישור ה-FDA ניתן לאחר שחברת GSK הדגימה תגובה חיובית ב-27 מתוך 40 מטופלים (המהווה 68%). בשנת 2004 הורחב האישור לטיפול בתרופה זו במטופלים שלא טופלו עדיין ב-rituximab, על בסיס של ניסוי קליני שהדגים תגובה חיובית ב-28 מתוך 60 מטופלים (המהווה 47%).


ראוי לציין שבשום פרק זמן מאז אישור התרופה, ואף בעת אישורה, לא נמצא בניסוי כלשהו ש-tositumomab אכן שיפר את משך ההישרדות של המטופלים בה.


 


בפברואר 2014 הודיעה חברת GSK על הפסקה ביוזמתה שלה של ייצור tositumomab, תוך שהיא ציטטה נתונים על ירידה משמעותית צפויה במכירות תרופה זו, בעיקר בשל זמינותן של תרופות מתחרות במשבצת טיפולית זו.


אכן תעשיית התרופות אינה עוצרת לרגע מלכת ול-tositumomab קמו תכשירים מתחרים שנזכיר כמה מהם: הנוגדן החד שבטי הרדיו-אקטיבי ibritumomab tiuxetan (שם מותג Zevalin), המכוון אף הוא כנגד CD20, ומיועד לטיפול במחלה נשנית או עמידה לתרופות של non-Hodgkin lymphoma של תאי-B, בדרגה נמוכה.


תכשיר זה מורכב מהנוגדן החד שבטי ממקור עכבר הסוג IgG1 הידוע כ-ibritumomab,  אליו קשור חומר מקשר (chelator) הידוע כ-tiuxetan, אליו קושרים איזוטופ רדיואקטיבי  דוגמת yttrium-90 או indium-111.  


 


תכשיר מתחרה אחר של חברת Cephalon, הוא bendamustine (שם מותג Treanda), המהווה חלופה חדשה לטיפול ב-non-Hodgkin’s lymphoma. תכשירים מבטיחים נוספים המצויים בצינור הייצור הם ibrutinib של Johnson & Johnson,
ו-idelalisib של חברת Gilead. חברות נוספות פועלות נמרצות בגישה של קישור רעלן לנוגדן החד-שבטי, במקומו של חומר רדיו-אקטיבי.

 


המכירות של tositumomab הגיעו לשיאן בשנת 2006, אך דעכו מאז בקצב של 30% מדי שנה, כאשר בשנת 2012 רק 75 חולים בארה”ב טופלו בתכשיר זה. לפי הערכות שמרניות, בעשור של פעילותו בשוק התרופות, טופלו ב-tositunmomab בין 2,000
ל-3,000 איש, וכיוון שעלותו של מחזור טיפולים בתכשיר זה הייתה 32,400 דולר, יש להניח שסכום המכירות הכולל שלו הגיע ל-100 מיליון דולר.

 


כאשר tositumomab אושר לשימוש, חברת GSK התחייבה לנהל ניסוי קליני שישווה תכשיר זה עם rituximab בקרב מטופלים עם לימפומה פוליקולרית נשנית. אך ניסוי כזה מעולם לא בוצע בגלל “התגייסות נמוכה של מטופלים להשתתפות בו”.


בפברואר 2011 הופיעו נציגים של GSK בפני ועדת הייעוץ בתחום התרופות האונקולוגיות של ה-FDA, כדי לדווח לוועדה שהניסוי המובטח כנראה לא יוכל להתקיים, וביקשו את רשות הוועדה שניסוי קליני חלופי, המתקיים על ידי Southwest Oncology Group (או SWOG) ישמש תחליף לניסוי המתוכנן שלא יצא לפועל.


ניסוי SWOG ערך השוואה בין tositumomab לבין rituxumab, בתוספת לכימותרפיה במטופלים שאובחנו זה עתה עם לימפומה פוליקולרית, אלא שטיפול משולב של tositumomab וכימותרפיה לא עמד כלל בפני הוועדה שאישרה את התכשיר האמור לשימוש בשנת 2003 ללא שילוב עם כימותרפיה. כצפוי הוועדה לא ראתה עין בעין עם GSK בנושא הניסוי החלופי של SWOG שיבוא במקום הניסוי “שהובטח” על GSK.


 


ללא כל קשר לאי הסכמת ה-FDA ל”פשרה” שהוצעה על ידי GSK, כאשר התפרסמו

ב-2013 תוצאות ניסוי SWOG על ידי Press וחב’ ב-Journal of Clinical Oncologyהתברר שבכל מקרה tositumomab לא עמד בציפיות.

ניסוי Phase 3 זה בחן מטופלים עם לימפומה פוליקלרית non-Hodgkin שלא טופלו קודם לכן, ובמסגרת הניסוי טופלו במשולב עם הקוקטייל הכימותרפי CHOP בתוספת tositumomab או עם CHOP במשולב עם rituximab.


רק כדי לסבר את העין, קוקטייל CHOP מורכב מ-4 מרכיבים:cyclophosphamide, doxorubicin ,vincristine ו-prenisolone.  


 


תוצאות ניסוי SWOG מצאו שההישרדות בזרוע הניסוי שכללה tositumomab, הייתה גרועה יותר (93% מהמטופלים שרדו בממוצע שנתיים), בהשוואה לזרוע הניסוי שכללה rituxumab (בה 97% שרדו שנתיים), אם כי ההבדל בהישרדות ב-2 הזרועות לא הייה מובהק סטטיסטית).


רק ניסוי אקראי אחד נוסף התבצע עם tositumomab על ידי Vose וחב’, והתפרסם בשנת 2013 ב-Journal of Clinical Oncology. לצורך ניסוי זה גויסו מטופלים עם לימפומה של תאי B, שהיא עיקשת או נשנית (אך רגישה לכימותרפיה), שחולקו ל-2 קבוצות באופן אקראי: אלה שעברו השתלת מח עצם עצמית בשילוב עם כימותרפיה


ו-tositumomab, ואלה שעברו השתלת מח עצם עצמית בשילוב עם כימותרפיה


ו-rituximab


אחוז ההישרדות של שנתיים בזרוע הניסוי שכללה tositumomab נמצא כ-60.1%, ואילו אחוז ההישרדות של שנתיים בזרוע הניסוי שכללה rituximab נקבע כ-66.3%, אם כי גם כאן להבדל לא הייתה משמעות סטטיסטית.  


 


אם כי לא ידועים היתרונות הקליניים של tositumomab, הנזקים הפוטנציאליים שלו ברורים. תכשיר זה עלול לגרום תופעות אלרגיות חמורות בעת העירוי שלו לווריד, וכן לגרום לציטופניה (חסר בתאי דם מסוגים שונים) ממושכת וחמורה. ממצאים מדאיגים אלה תרמו לדעיכה המתמשכת והעקבית של הדרישה לתכשיר זה.


 


במבט ראשון לא נראה שהפסקת שיווק tositumomab, הייתה צעד שמשך תשומת לה מרובה. לכאורה מדובר בתרופה פעילה ומאתגרת שנכנסה לשוק לפני 10 שנים, והיא מפנה מקומה מרצון וללא המולה תקשורתית או משפטית לאחר עשור, כתוצאה ממאזני מכירות דלים. 


אך הסיפור של tositumomab מעלה סימני שאלה רבים. האם אמנם תכשיר זה ששימש אלפי חולי לימפומה, היה ראוי אמנם לאמונם של הרופאים והמטופלים? כיוון שמדובר במלה סרטנית לא קלה, כנראה שלא נדע לעולם האם tositumomab גרם למטופלים יותר נזק מאשר תועלת.


 


כאשר חברת ענק דוגמת GSK מתחייבת בפני ה-FDA כתנאי לאישור התרופה, לבצע ניסוי מעקב לאחר אישור התרופה, כדי לעמוד על יתרונותיה (ואולי חסרונותיה), אינך מצפה שחברה זו לא תעמוד בהתחייבותה זו משיקולים של “קושי לגייס משתתפים לניסוי”! גם ניסיון הסרק שלה “להצטרף” לניסוי SWOG, מצטייר כברירת מחדל, והוא אכן נדחה על הסף.  


 


התהליך המאוד ארוך, מאוד יקר ומייסר לעתים קרובות של לידת “תרופה חדשה”, אינו מביא מטבע הדברים תמיד להולדת תכשיר מוצלח על פי כל קנה מידה. 


ישנם Orphan drugs שעושים נפלאות למספר זעום של לוקים במחלות נדירות, ולכן השוק של תרופות אלו מצומצם ופירותיהן הכלכליים לחברה המייצרות אותן מוגבלים יחסית. לעומת אלה, ישנם ה-blockbusters, שמכירותיהם מרקיעות שחקים, והרווחים בהתאם.


אך לרוב, אין “תרופות פלא” לצערנו, ואם עסקינן בתחום המחלות הממאירות, צאו וראו האם ניתן להצביע על תרופה אחת מבין מאות התכשירים שנוסו, בבחינת התרופה האולטימטיבית. 


 


אך חשוב שכאשר ה-FDA מעניק אישורו למספר הולך וגדל של תרופות בתחום האונקולוגי, על בסיס מה שקרוי surrogate endpoints כגון התגובה לתרופה (response rate) ולא על בסיס מה שמצטייר כתרומה הממשית-מעשית שלה בהארכת משך ההישרדות (overall survival), חיוני במיוחד לאסוף נתונים ומידע מוקדמים על יעילות הטיפול בתרופה הנבחנת, לפני מתן אור ירוק לשיווקה.


 


בניסויים קליניים ה-surrogate endpoint הוא המדד של השפעת הטיפול הספציפי ש”עשוי להיות כרוך עם ההשפעה הקלינית האמיתית (clinical endpoint), אך אינו מבטיח בהכרח קשר כזה. 


כך הופכת מלאכתה של ה-FDA בתהליך ההערכה של תרופות חדשות לקשה עוד יותר, אך כך גם היה אולי נמנע בשנת 2003 אישורה של tositumomab, כתרופה שפעלה עשור שנים, ושקעה כעת  לתהום הנשייה.


Tositumomab היא כנראה לא הדוגמה היחידה לרפיון שאנו מזהים מדי פעם באופן בו ה-FDA מאשר תרופות, ואינו מגלה נחישות במעקב אחרי ביצועיהן לאחר שכבר יצאו למדפים.


 


לחברת GSK היה אמנם יותר נוח להצהיר שייצור tositumomab הופסק על ידי החברה “לא בכפייה”, אלא מסיבות כלכליות כיוון שמכירותיה דשדשו: אך האמת העגומה היא שמכירות תרופה מתחילות לדשדש כאשר היא אינה מוכיחה את עצמה!


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים