על הסגולות של טסיות דם (טרומבוציטים) מעבר לתהליך קרישת הדם, חלק ב`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
נראה שטסיות-דם פועלות גם לשמור כנגד פלישת חיידקים. בשנת 2004 התגלה
על ידי Semple וחב' שבדומה לתאים
הלוחמים בפתוגנים כמו מקרופאגים ותאים דנדריטים, אך שלא כמו
אריתרוציטים, טסיות-דם מכילות על פני הממברנה שלהם באופן בלתי צפוי קולטנים
דמויי-Toll או TLR, המזהים מבנים
מולקולאריים על פני חיידקים פתוגנים.
Semple הראה שכאשר חיידקים פתוגנים נתקלים ב-TLRs על פני טסיות-דם, מפרישים
התאים האחרונים כמות גדולה של TNF-α, הציטוקין המעודד תהליכי דלקת, שהוא אחד המנגנונים החשובים של
הגוף להילחם בזיהומים.
כדאי להקדיש כמה מלים להסבר על קולטנים אלה: קולטני TLR הם חלבונים בממברנות
התאים שחשיבותם בתגובה החיסונית המורשת (innate immunity),והם אחראיים
לזיהוי מבנים בדופן חיידקים, ולהפעלת רצף תהליכים בתוך התא לשפעול התגובה
החיסונית. בעיקר חשיבות TLR הממוקמים בתא דנדריטי שלאחר שפעולם, מוצג האנטיגן החיידקי בפני לימפוציט
מסוג T והאחרון יוצא לתפקידו
ההגנתי.
באופן מפורט יותר, תא דנדריטי בולע את החיידק ומפורר אותו
לרכיבים זעירים, אליהם נקשר קולטן בשם MHCII שמציג אותם על גבי דופן התא, מה שמתאים להגדרת התא
הדנדריטי "כתא מציג".
כעת נודד התא הדנדריטי אל קשרי הלימפה ומאתר שם לימפוציטים מסוג T המסוגלים לזהות את המבנה
המופיע על קולטן ה-MHCII בתא הדנדריטי.
זיהוי כזה גורם לכך שהתא הדנדריטי מתחיל להפריש ציטוקינים
המעודדים את הלימפוציט להתחיל להתחלק ולהתמיין לתאי T בעלי כישורים האחראים
להפעלת מרכיבים נוספים במערכת החיסון, כגון תאי B המפרישים
נוגדנים, מקרופאגים, T killer cells ועוד, או לייצר תגובה דלקתית.
לעתים טסיות-דם משחקות תפקיד פעיל יותר בהגנת הגוף, על ידי שהן
עצמן נצמדות לפתוגן הפולש, ומעבירות אותו למקרופאגים לצורך השמדתו.
אך מחקר שהתפרסם ב-6 בפברואר 2009 ב-Science, מציע שטסיות דם מסוגלות
בעצמן את תפקיד חיסול הפתוגן: על ידי שהן נצמדות לשטח הפנים של תאי-דם אדומים, הם
מסוגלים להשמיד טפילי פלסמודיום הגורמים למלריה, המקננים בתוככי אריתרוציטים אלה.
לפי Semple נראה ש"טסיות דם, שמספרן בדם שני במעלה רק לזה של
אריתרוציטים, עוברים צירקולציה ברחבי הגוף ומסוגלים לקלוט חלבונים או פתוגנים
ביעילות רבה".
חוקר זה ממשיך בטיעוניו לפיהם נראה שטסיות דם הם שרידים של שלבים
אבולוציוניים מוקדמים באדם, כאשר די היה בסוג אחר של תאים לשמור על הגנה מפני
חיידקים ועל הֶמוֹסטָאזיס (או מניעת איבוד דם). בחרקים ידוע על תא רב-תכליתי
כזה הידוע כ-hemocyte.
אך כפי שכבר נאמר טסיות-דם מציגות לעתים "פני יאנוס",
בהיותם מסוגלים לגרום גם למצוקות קשות. יותר ממחצית האנשים שמתו בארה"ב בשנת
2009 הומתו על ידי טסיות-דם! הצהרה זו נשמעת מפתיעה אך הנתונים תומכים בה.
מקרים קטלניים רבים אלו התרחשו כאשר קרישי-דם גרמו להתקפי-לב או לשבץ מוחי. זו
הסיבה לשימוש הנרחב באספירין או בפלביקס ותכשירים נוגדי טסיות אחרים, על ידי אלה
עם טרשת עורקים ומספר מפגעים נוספים.
לאחרונה התגלה שרוצח מקובל נוסף, חייב רבות לטסיות דם. ספסיס, שהוא
למעשה תגובה דלקתית מופרזת לחיידקים בדם, שעלולה לגרום לקריסה של איברים חיוניים
שונים, גורם לפי הערכות לתמותה שנתית של 200 אלף אמריקנים.
פיתוח תכשירים להילחם בספסיס מסובך, אך 2 מחקרים מציעים שעל ידי נטרול
פעילותן של טסיות-דם, ניתן לכאורה להגיע לצורת טיפול חדשנית ומבטיחה.
בשנת 2007 דיווח האימונולוג הקנדי Paul Kubes מאוניברסיטת קלגרי, שבשעת
פלישת החיידקים בהמוניהם לדם בתהליך הספסיס, טסיות דם שזיהו חיידקים אלה דרך
קולטני TLR שלהם,
נצמדים לנויטרופילים שגם הם כידוע נחשבים להורגי חיידקים.
כתגובה, תאי החיסון האחרונים מפרישים מה שידוע כ-NETs או neutrophile
extracellular traps, שהם קוּרים של DNA שלוכדים סוגי חיידקים אחדים.
בכלי דם קטנים בריאות או בכבד, מספר נויטרופילים יכולים להיצמד לפני
כלי דם אלה וליצור כעין מסך של סיבים דביקים שימנע מעבר חיידקים המנסים לעבור
דרכו.
אמצעי הגנה זה ימנע זיהום בקטריאלי סיסטמי.
אך אליה וקוץ בה: אותם NETs עלולים לנזק על ידי פגיעה בכלי הדם, מה שעלול בעיקר לפגוע בכבד.
כאשר קבוצתו של Kubes השרתה אלח-דם במכרסמים שהיו חסרים טסיות-דם או נויטרופילים, הנזק
לכבד היה מופחת בהשוואה לזה שנגרם למכרסמים בקבוצת ביקורת. על בסיס נתונים אלה,
מעריך Kubes שתכשירים המרסנים
שחרור של NET המושרה על ידי טסיות-דם, עשוי למנוע נזק לכבד בעת
ספסיס.
אך נראה שהמצוקות שגורמות לעתים טסיות-דם היוצאות משליטה עלולות להיות
חמורות יותר.
אחד הסיבוכים של ספסיס ידוע כ-DIC או disseminated intravascular coagulation הידוע גם כקרישה תוך-כלית
מפושטת, מצב קליני מסוכן הנגרם מגירוי-יתר של מנגנוני קרישת הדם. כפי ששמו מרמז
שמו, ב-DIC מתהווים קרישי דם קטנים
בתוך כלי הדם בכל הגוף. מאחר
שקרישי דם אלו צורכים את החלבונים והטסיות הנחוצים לתפקודי
הקרישה התקינים, נוצרת הפרעה בתהליך הקרישה עצמו וקיימים דימומים באזורים שונים
בגוף, כגון בעור, במערכת העיכול ובמערכת הנשימה.
קרישי הדם הקטנים הנוצרים בתופעה זו גורמים גם להפרעה בזרימת הדם
הסדירה לאיברים כמו הכליות, מצב אשר יכול להוביל לאי-ספיקה שלהן.
DIC עלול לקרות גם במחלות כרוניות, עד כדי התפתחות אי ספיקה כללית של
איברים שונים בגוף, שעלולה לגרום למוות. אכן, DIC אחראי לכמעט מחצית ממקרי
המוות בתרחישי ספסיס.
בשנת 2008 פרסמו Jamey Marth וחב' באוניברסיטת קליפורניה בסנטה ברברה –Nature Medicine את מחקרם בו פתרו לכאורה
את המסתורין המולקולארי האופף את הקשר בין טסיות דם ו-DIC.
הן גילו כיצד מנסה הכבד להימנע מהתהליך הקרישתי המסוכן ב-DIC, על ידי הרחקת טסיות דם
מהצירקולציה.
חוקרים אלה הראו שמספר חיידקים הגורמים לספסיס, מפרישים את האנזים sialidase הידוע גם כ-neuraminudase, אנזים המסיר את החומצה
הסיאלית שמהווה תמיד סוכר קצה בשרשרת הסוכרים בגליקופרוטאינים על פני טסיות הדם.
שינוי קל זה במבנה השרשרת הסוכרית, מאפשר לחיידקים התוקפים להיקשר לטסיות דם ו
אך שינויים קטנים אלה בטביעת האצבעות של הגליקופרוטיאינים שעל פני
הטסיות, מאותתים לגוף שאמנם מתרחשת פלישה מסיבית לגוף של חיידקים תוקפניים.
תאי כבד או הפאטוציטים נושאים על פניהם קולטנים הידועים כ-Ashwell-Morell
receptors, הידועים כקולטנים החשים במציאות גליקופרוטאינים מהם הוסרה החומצה
הסיאלית הטרמינאלית ונחשף הסוכר גלקטוזה, שהוא תמיד הסוכר אליו קשורה חומצה סיאלית,
ואותו סוכר גלקטוזה מזוהה על ידי הקולטן של Ashwell-Morell, וכך נקשרים לקולטן תאי
טסיות הדם בהם הוסרה החומצה הסיאלית על ידי האנזים הבקטריאלי, ומורחקות
מהצירקולציה על ידי בליעתם על ידי ההפאטוציטים. זהו אם כן חלק ממנגנון בו הגוף
דואג לעצירת תהליך DIC.
Marth ואנשיו מקווים שתכשירים המחקים את פעילות האנזים neuraminidase החיידקי, בשלבים מוקדמים
של ספסיס, עשויים
טסיות-דם עוד לפני התחלת התהליך הגורם ל-DIC.
טסיות-דם כנגד המִפרקים:
האופי "הדו-פרצופי" של טסיות-דם, בא לידי ביטוי גם בדלקת
מפרקים שגרונית (rheumatoid arthritis להלן RA), בו מותקפות הרפידות (linings) של המפרקים בתהליך
אוטו-אימוני.
חוקרים בדרך כלל ייחסו את תסמיני הכאב והמוּגבּלוּת הנגרמים ב-RA לפעילותם של תאי חיסון
מסוג T או B אך תכונתם
של טסיות דם לגרות תהליכי דלקת, הביאו את הראומטולוג David Lee מ-Harvard Medical
School, לבדוק מה הקשר של טסיות דם במנגנון הפתולוגי של RA.
הוא הישרה בעכברים צורה של RA ואז הזריק לחלק מהעכברים הללו נוגדן שהרס
כ-95% מטסיות הדם שלהם. הוא מצא שהעכברים עם חסר בטסיות-הדם סבלו
מתסמיני RA מתונים בהרבה במפרקים בהשוואה לחבריהם בהם לא הופחתה רמת טסיות
הדם.
אך התברר שכאשר חוקרים בחנו את הנוזל המפרקי מאנשים עם RA, דווקא נמצא שיש בו מספר
זעום של טסיות-דם. לעומת זאת מצאו Lee ואנשיו בנוזל המפרקי מחולי RA מספר רב של חלקיקים
זעירים שיש המכנים אותם כ"אבק טסיות-דם".
חלקיקים זעירים אלה, משתחררים מטסיות-דם, מכילים כמות שופעת של
הציטוקין הדלקתי, IL-1.
ממצא זה הביא את Lee להשערה שרצף של אירועים מתחיל כאשר טסיות דם החולפות דרך כלי דם
באזור המפרק הדלקתי, מגיבות על ידי שחרור
של אותם חלקיקים זעירים שהוזכרו.
בתגובה, IL-1 באותם חלקיקים מעודד תאים בתוך המפרק לשחרר ציטוקינים ומולקולות
אחרות המעודדות התמשכות התהליך הדלקתי.
דהינו, טסיות הדם אינן מאתחלות את תהליך RA, אלא רק מחמירות אותו על
פי ההמטולוג Jerry Ware מבית הספר לרפואה של ארקנסו ב-Little Rock ששיתף פעולה עם Lee.
חוקרים אלה סבורים שהגירוי לשחרור אותם מיקרו-חלקיקים הןא קולטן על
פני הטסיות הידוע כ-Receptor glycoprotein VI, ומקווים שחסימת קולטן זה תרתיע טסיות דם מהפרשת המטען הדלקתי
האמור.
כיצד מסייעות טסיות-דם לתהליך הסרטני?
נראה שגם התהליך הסרטני זוכה לעידוד ותמיכה מטסיות הדם.
לדוגמה, נראה שהטסיות מעודדות את תהליך האנגיוגניות (יצירת כלי-דם
חדשים) ובכך מסייעות לתאי הגידול להתחיל בהתפשטות לרקמות מרוחקות יותר.
כחלק מתכונותיהן הדו-פרצופיות, טסיות-דם יכולות להפריש חומרים שיעודדו
או שיבלמו את האנגיוגניות, חומרים הארוזים בתוך גרנולות תוך-תאיות.
בעכברים עם גידולים רבים, נמצא שתכולות גרנולות אלה בתוך הטסיות
מכילות עודף של חומרים מעודדי-אנגיוגניות. לעומת זאת בשנת 2008 דיווחה Denisa Wagner חוקרת כלי הדם מ-Harvard שכנראה טסיות דם מפרישות
חלבון או חלבונים שדווקא מדכאות את התהליך הסרטני, אך מהות חלבונים אלה לא פוענחה
עד כה.
מחקר של האונקולוגים Joseph Palumbo ו-Jay Degen מהמרכז הרפואי בסינסינטי מרמז שגידולים סרטניים מגייסים טסיות דם
כדי להגן על עצמם מפני מערכת החיסון של הגוף, ובעיקר מפני תאי Natural killers.
אך גם כאן המנגנון של הגנה זו אינו מפוענח. נראה לסיכום, שטסיות-דם או
תרומבוציטים, צפויים בשנים הבאות להתברר יותר ויותר כתאים קטנים שפעילותיהם
מגוונות וחיוניות למערכות גוף רבות. וזו כתמיד אינדיקציה נוספת עד כמה אנו לא
מוּדָעים לכל צפונות הגוף.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
