על הסאגה המתפתחת של הפרוביוטיקה ומורה דרך לסוגים השונים ויתרונותיהם, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

מאז נכנסה הפרוביוטיקה לתודעת הציבור,
השאלה הנשאלת תדירות היא "איזה מהתכשירים הללו טוב לי?" בשנת 2012, בערך
3.8 מיליוני מבוגרים בארה"ב ועוד כ-300,000 ילדים השתמשו שם בפרוביוטיקה,
עלייה של פי-5 בהשוואה לצורכי פרוביוטיקה בארה"ב בשנת 2007.
יש אף גרסה משנת 2016 שלפחות 50 מיליון אמריקאים כבר השתמשו בפרוביוטיקה באופן
מזדמן או עקבי. הבנה משופרת של תפקידי המיקרוביום במעי במצבי בריאות טובה או
תחלואה, דחפו את התכשירים הפרוביוטיים לקדמת השגרה הקלינית (Sanders ב-American Family Physician משנת 2008).
כל תכשיר פרוביוטי גורם באופן זמני לשינוי הפרופיל המיקרוביומי על ידי שינוי
הפלורה החיידקית במעי, מה שעשוי להביא לתועלת בריאותית (Hill וחב' ב-Nature Reviews on Gastroenterology &
Pathology
משנת 2014).
התכשירים הפרוביוטיים מתפנים מהגוף רק דרך הצואה לאחר פרקי זמן של 1-2 שבועות (Hütt
וחב' ב-Beneficial Microbes
משנת 2011).
על פי התקנה הידועה כ-DSHEA משנת 1994 הקשורה להספקת תוספי מזון, נטילת פרוביוטיקה
נחשבת בקטגוריה של תוספי מזון ולא תרופות, ולכן אין פיקוח עליה מגופים כמו ה-NIH,
והיא אינה מאושרת לניסויים קליניים.

כיצד אם כן נשמר סטנדרט האיכות של הפרוביוטיקה
שנוטלים המטופלים?
רבים מהקלינאים נמנעים מלהמליץ על תכשירי פרוביוטיקה הנמכרים בחנויות טבע ללא מרשם
רופא, ומעדיפים להמליץ על חברות בעלות מוניטין בתחום תוספי התזונה. תוצרי חברות
אלו, מציינים את זמני התפוגה ואת המספר המדויק של החיידקים הפרוביוטיים הפעילים
בכל מוצר.
הקלינאי אמור גם להקפיד על המלצה נכונה של מינונים רלוונטיים ושל הקומבינציות
השונות של החיידקים הפרוביוטיים, שהרי סוגי וזני חיידקים שונים הם בעלי השפעה
קלינית שונה.
יש עדויות טובות התומכות ביעילות של פרוביוטיקה בתסמונת המעי הרגיז (Quigley
ב-Journal
of Clinical Gastroenterology
משנת 2015), כמו גם בקוליטיס כיבית (Derikx
וחב' ב-Best Practical Research in Clinical Gastroenterology משנת 2016).
מסר חיובי עדכני הוא שפרוביוטיקה מועילה במניעה ובטיפול של שלשולים הנגרמים
מאנטיביוטיקה או של שלשולים הנגרמים על ידי החיידק הבעייתי Clostridium difficile (Shan וחב' ב-Beneficial Microbes משנת 2013). במקרה האחרון נוהג Hanaway לרשום למטופליו את הפרוביוט Saccharomyces boulardii כפי שדיווח לאחרונה ב-.American Family
Physician
סוגי הפרוביוטיקה שנחקרו ביותר באשר לאדם שייכים למשפחות ה-Lactobacillus, Bifidobacterium ו-Saccharomyces (Kligler ו-Cohrssen ב-American Family Physician משנת 2008).

מנגנון הפעולה של פרוביוטיקה:
המיקרוביום של המעי מורכב מחיידקים השוכנים
בו קבע, שיכולים להשתנות בהרכבם על הדיאטה, אורח החיים, חשיפה לטוקסינים, ולצריכת
אנטיביוטיקה. יש קשר בין תרחישי תחלואה, בריאות טובה ומערכת החיסון, לשינויים במיקרוביוטיקה
של המעי.

לפרוביוטיקה יש תפקיד חשוב בתיחזוק של שווי המשקל האימונולוגי במערכת העיכול על
ידי אינטראקציה ישירה עם תאי חיסון (Ricci
וחב' ב-Journal
of the Biology of the Regulatory Hemostatic Agents משנת 2015).
הרב-גוניות של המיקרוביום חיונית בשמירת הבריאות וסביר להניח שככל שהרכב
הפרוביוטיקה מגוון יותר כך גדלה יעילות הטיפול.
באשר למנגנון הפעולה המאוד מורכב של הפרוביוטיקה, הרי מספר מנגנונים מוצעים באשר
לפעילות הפרוביוטית:
חסימת הספיחה של חיידקים פתוגניים לרירית המעי, וכן יצירה של חומרים המעכבים
פעילות חיידקים פתוגניים (Jones
וחב' ב-Food
Microbiology
משנת 2008).

 הגברה של התגובה החיסונית במעי
וכן שדרוג של ספיגת אלקטרוליטים במעי (Paredes וחב' Current Gastroenterology Report משנת 2011).

שמירה על רמות נורמאליות של חומצות-שומן
קצרות שרשרת (Wullt וחב' ב-Digestive Diseases Science משנת 2007).

מודולציה של תפקוד המערכת החיסונית כגון
דיכוי של ציטוקינים תומכי דלקת במעי, וכן תיקון של חדירות המעי (Dickinson
ו-Surawicz משנת 2014).

דיכוי השגשוג של חיידקים פתוגניים על ידי
קישור ישיר לחיידקים גראם-שליליים (Gedek
ב-Mycoses משנת 1999).

פרוביוטיקה זמינה בשתי צורות עיקריות:
מזון ותוספים דיאטתיים, כאשר האחרונים
נמצאים בפיקוח של מרכז ה-FDA
לבטיחות מזון ותזונה. אם הפרוביוטיקה נחשבת כטיפול תרופתי למטרות תרפיה, אז
תכשיריה מפוקחת על ידי ה-FDA
תוך מיצוי תהליכי האישור המקובלים לגבי תרופות של ממש. סקירת Cochrane מצאה שמינון יומי של 5 מיליארד חיידקים
פרוביוטיים או אף למעלה מכך, היה משמעותית יעיל יותר ממינון נמוך בסדר גודל אחד (Goldenberg וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2015).
כאמור, היעילות של פרוביוטיקה יכולה להיות מושפעת מזן החיידק הפרוביוטי, ממינונו
בתכשיר, ומאופי המחלה בה נלחמים (Thomas
וחב' ב-British
Journal of Nutrition
משנת 2015). משך הטיפול הפרוביוטי תלוי כמובן באינדיקציות הקליניות.   

להלן סיכום של מצבים גסטרו-אינטסטינאליים שעשויים
להפיק תועלת מטיפולים פרוביוטיים שונים:
שלשולים הקשורים לטיפול אנטיביוטי-יכולים להיות מטופלים עם סוגי וזני החיידקים
הפרוביוטיים הבאים: Bacillus
clausii ו-Bacillus
coagulans;
Clostridium butyricum; Enterococcus faecium; Leuconostoc cremoris; Streptococcus thermophiles; Saccharomyces boulardii ו-Saccharomyces florentinus; Lactobacillus acidophilus; Lactobacillus casei; Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus planetarium; Lactobacillus  reuteri,
Lactobacillus Rrhamnosus  ו-Lactobacillus sporogenes;
Lactococcus lactis.

שלשולים שמקורם בחיידק  Clostridium difficile  
יכולים להיות מטופלים עם סוגי וזני החיידקים הפרוביוטיים הבאים: Streptococcus thermophilus; Saccharomyces boulardii; Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve; Bifidobacterium longum; Clostridium botyricum; Lactobacillus acidophilus; Latobacillus casei; Lactobacillus plantarum; Lactobacillus delbrueckii; Lactobacillus rhamnosus.

הדבקה ב-Helcobacter pylori: התרחיש יכול להיות מטופל עם סוגי וזני
החיידקים הפרוביוטיים הבאים: Bifidobacterium animalis;
Bifidobacterium breve; וזני Lactobacillus הבאים: acidophilus, casei,
rhamnosus, reuteri, gasseri, delbruckii ו-johnsonii; Streptococcus thermophiles; Propionibacterium
freudenreichii       

:Hepatic encephalopathy התרחיש יכול להיות מטופל
על ידי: Streptococcus
thermophilus;
Nissle)) E. coli; Pediococcus pentosaceus; Leuconostoc mesenteroides; Lactobacillus
מהזנים הבאים: acidophilus,
,casei delbreckii, paracasei ו-plantarum. כמו כן יעיל הטיפול ב-Bifidobacteriun  מהזנים breve
ו-longum.

קוליטיס כיבית: התרחיש יכול להיות מטופל על ידי E. coli (Nissle); Streptococcus thermophilus; Bifidobacterium
מהזנים animalis,
breve ו-longum; ו-Lactobacillus  מהזנים acidophilus, Delbruckii, Johnsonii, paracasei, Plantarum ו-rhamnosus.

תסמונת המעי הרגיז (על פי Ford וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2014, Zhang וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2016 ו-Korterink  וחב' ב-Pediatrica משנת 2014): Streptococcus thermophilus; Propionibacteriunm freudenreichii; E. coli (Nissle); Enterococcus faecalis; Bifidobacterium מהזנים animalis, breve,
bifidum ו-longum; ו-Lactobacillus  מהזנים acidophilus, delbruckii, lactis, paracasei, plantarum
ו-rhamnosus.

תרחיש שלcolic  (קַדֶּדֶת,
כאב בטן עוויתי): הטיפול
הפרוביוטי המומלץ הוא עם החיידק Lactobacillus reuteri             
  (על פי Sung
וחב' ב-JAMA
Pediatrics
משנת 2013, ו-Anabrees וחב' ב-BMC Pediatrics  משנת 2013).

בתרחיש של דלקת מעי נמקית (necrotizing enterocolitis) המתרחשת בעיקר בפגים
הטיפול הפרוביוטי המקובל על פי AlFaleh
וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review
משנת 2014, ו-Olsen וחב' ב-Neonatology משנת 2016: Bacillus cereus או Bacillus subtilis; Enterococcus faecalis או Enterococcus faecium; Saccharomyces boulardii; Streptococcus thermophiles; Bifidobacterium  מהזנים animalis, bifidum, Breve,
Longum
ו-adolescenis; Lactobacillus מהזנים casei, acidophilus, delbruckii, plantarum, reuteri ו-rhamnosus.

יש להעיר בהקשר של טיפול פרוביוטי בפגים שתכשירים הכילים מגוון של זני Bifidobacterium הם  המועילים
ביותר. המינון הוא של 3 מיליארד חיידקים פעילים ליום מכל אחד מהזנים המומלצים
לפגים, זאת   במהלך 7 הימים הראשונים לחיים. ניתן לטפל בפגים
עם תכשירים בצורת אבקה הניתנת למבוגרים, במינון של רבע מהכמות הניתנת למבוגרים או
בצורת פורמולה או בחלב אם (Deshapande
וחב' ב-BMC
Medicine
משנת 2011).

הדבקה בהליקובקטריום פילורי: תוצאות ניסויים על היעילות של טיפולים
פרוביוטיים כסיוע להכחדה של החיידק H. pyori
לוקים במסקנות לא אחידות. מטה-אנליזה של 9 ניסויים אקראיים-מבוקרים בהם נכללו 1,163
מטופלים (מבוגרים וילדים), הראתה ששימוש בפרוביוטיקה המכילה lactobacillus סייעה להגברת
הכחדת החיידק, בהשוואה לקבוצת ביקורת (Zheng
וחב' ב- Revista
Española de Enfermedad   Digestivas
משנת 2013). לעומת זאת, מטה-אנליזה אחרת שסקרה בסך הכול 21 ניסויים אקראיים מבוקרים
שכללו 3,452 מבוגרים, לא מצאה שהוספה של פרוביוטיקה לאנטיביוטיקה שיפרה במידה
כלשהי את הכחדת H, pylori בהשוואה לפלצבו (Lu וחב' ב-Science Report  משנת
2016).

פרוביוטיקה בתרחישים כגון hepatic encephalopathy מחלת כבד שומני
לא-אלכוהולית, ו-Non-   Alcoholic Statohepatitisאו (NASH) המבטאת הצטברות מסיבית של שומן בכבד: למרות שפרוביוטיקה מסתמנת כיעילה במצבים
של אנצפלופתיה כבדית, אין עדיין די ראיות ליעילותה במצבים של כבד שומני לא
אלכוהולי, או במצבי NASH. מטה-אנליזה של 6 ניסויים
אקראיים ומבוקרים שכללו ביחד 496 מבוגרים עם שחמת הכבד, הראתה שתרפיה פרוביוטית
הפחיתה באופן משמעותי את ההתפתחות של אנצפלופתיה כבדית   בשיעור של 15.3% (Xu וחב' ב-Hepatobiliary & Pancreatic Diseases
International
משנת 2014).

יחד עם זאת, סקירת Cochrane של 21 ניסויים שכללו 1,420 מטופלים, לא מצאה
כל השפעה על תמותה מסיבה כלשהי בטיפול פרוביוטי לעומת טיפול בפלצבו או לאי-טיפול,
למרות שטיפול פרוביוטי עשוי לשפר את ההתאוששות ואיכות החיים בהשוואה לטיפול בפלצבו
או לאי-טיפול (Dalal וחב' ב- Cochrane Database   Systemic Review משנת 2017). סקירה סיסטמתית של 3 ניסויים
אקראיים ומבוקרים, הגיעה למסקנה שפרוביוטיקה שיפרה את תפקוד הכבד במבוגרים עם NASH, או באלה עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית, זאת
תוך הסתמכות על סמנים של תרחישים אלה, אם כי ההשפעה הפרוביוטית אינה דרמטית במיוחד
(Buss וחב' ב-Annals in Hepatology משנת 2014).

נמשיך ונדון בפרוביוטיקה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.