על המשמעות של שימוש בטסטוסטרון

על המשמעות של שימוש בטסטוסטרון

(חלק א`)

פרופ` בן-עמי סלע

מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בארה"ב, נראה שהדור הולך ופוחת…לפחות בכל הקשור לתפקוד המיני. על פי נתונים שפורסמו ב-JAMA בשנת 1999, כ-43% מבין הנשים ו-31% מבין הגברים, חווים קשיים בתפקודם המיני, ואין זה מפתיע אם כן שההורמון טסטוסטרון נרשם היום כטיפול בתדירות גבוהה לאין שיעור ממה שהיה מקובל בעבר הלא רחוק. משנת 1993 עד 2001 נרשמה עלייה של 500% במרשמי טסטוסטרון, אם כי הטיפול בו עדיין שנוי במחלוקת מהבחינה הבטיחותית אך גם משיקולי יעילותו, במיוחד בכל הקשור לטיפול בו בנשים.
הבה נסקור את הידוע כיום על הפיסיולוגיה של הורמון זה, ומשמעות הטיפול בו, ונתחיל בהיבטים השונים של טסטוסטרון. הורמון סטרואידי זה שייך למשפחת ההורמונים האנדרוגניים. הוא מופרש מהאשכים בגבר אך גם בכמויות קטנות מהשחלות באישה, וכן מהשליה, וכן הוא מיוצר בשני המינים בשכבת הקליפה (cortex) של בלוטת יותרת הכליה (אדרנל).

בשני המינים, טסטוסטרון משחק תפקידי מפתח בשמירה על הבריאות ועל תחושה כללית טובה, והוא קשור לאֵיתנוּת היצר המיני (ליבּידוֹ), למאזן האנרגיה של הגוף, לתפקוד מערכת החיסון, ולהגנה בפני אוסטאופורוזיס. בממוצע, גופו של גבר בוגר מייצר כמות טסטוסטרון הגדולה פי-30 מזו המיוצרת על ידי גוף האישה. הכולסטרול הוא חומר המוצא ממנו נוצר טסטוסטרון, ובאשכים נוצר הורמון זה בתאי Leydig. בבלוטות הרבייה של הגבר נמצאים תאי Sertoli הזקוקים לטסטוסטרון לצורך יצירת תאי הזרע.

כשהורמון זה מופרש לדם הוא נקשר שם לחלבון סגולי, הידוע כ-SHBG או Sex hormone binding globulin.
מנגנון הפעולה של טסטוסטרון: השפעת הורמון זה בבני-אדם מתרחשת על ידי שני מנגנונים:
א. שפעול של קולטן להורמון האנדרוגני או כטסטוסטרון או כנגזרת המחוזרת שלו 5α-dihydrotestosterone להלן (DHT).
ב. הפיכת הטסטוסטרון להורמון האסטרוגני אסטרדיול ושפעול קולטנים אסטרוגניים. טסטוסטרון חופשי מועבר לציטופלסמה של תאי המטרה שם הוא נקשר לקולטנים אנדרוגניים, או שהוא מחוזר בציטופלסמה על ידי האנזים המחזר 5α-reductase, והופך ל-DHT, שנקשר לאותם קולטנים חזק אף יותר הטסטוסטרון עצמו, ולכן גם הפעילות האנדרוגנית של DHT גדולה פי-2.5 מזו של הורמון האם.

התלכיד של ההורמון הקשור אל קולטנו, עובר שינוי מבני, המאפשר לו לחדור לתוך גרעין התא ולהיקשר ישירות לרצפים ייחודיים של נוקלאוטידים, אבני הבניין של DNA כרומוזומאלי. הקישור לאזורים אלה על פני ה-DNA של התלכיד של טסטוסטרון וקולטנו, משפיעים על השעתוק (transcription) של גנים אחדים, כדי לחולל את ההשפעה האנדרוגנית. העצמות והמוח, הן שתי רקמות חשובות באדם בהן השפעת הטסטוסטרון מתחוללת על ידי הפיכתו לאסטרדיול. בעצם, אסטרדיול מחיש את הבשלוּת של רקמת הסחוס לרקמת עצם, המוליכה לסגירת לוחות או פלטות הגדילה הידועות כאֶפּיפיזוֹת בסיום גדילת העצמות. במערכת העצבים המרכזית, טסטוסטרון מוּסב לאסטרדיול, והאחרון מאותת להיפותאלאמוס ומשפיע במיוחד בנושא הפרשת ההורמון LH בנשים.

ההשפעות הפיסיולוגיות של טסטוסטרון: כללית, הורמונים אנדרוגניים מעודדים סינטיזה של חלבונים ושגשוג של אותן רקמות המכילות קולטנים והורמונים אלה. ההשפעה האנאבּולית של טסטוסטרון היא בהגדלת מסת השרירים ועוצמתם, הגברת הבשלת וצפיפות העצם וחוזקה ובעידוד הצמיחה לגובה. השפעות "גבריות" (virilizing) של טסטוסטרון כוללות הבשלת אברי המין, בעיקר הפין, ויצירת האשכים כבר בשלב העוברי, העמקת ועיבוי הקול בתקופת התבגרות הנער, והופעת שעירות הפנים והחזה. אלה המשתוקקים לטפח את שרירי גופם (body builders), פונים אף הם לטיפול בטסטוסטרון.

רמות טסטוסטרון בגברים מבוגרים דועכות בקצב של 1-2% מדי שנה. ירידה זו נגרמת על ידי שינויים פיסיולוגיים של הגיל, ירידה בתפקוד האשכים, או ירידה בתפקוד של הציר היפּוֹתאלאמוּס-בלוטת יותרת המוח. בגיל 80 שנה, למעלה ממחצית הגברים הם בעלי רמות טסטוסטרון הן בתחום המוגדר כהיפּגונָאדי, דהינו רמות הכרוכות בתסמינים שיובאו להלן, אם כי יש כמובן התבטאות שונה של תסמינים אלה בין מבוגרים, איש ותסמיניו: מצבי רוח דיכאוניים, צפיפות עצם נמוכה, אנרגיה וחיוניות מופחתות, ירידה במסת השרירים והעוצמה, דעיכה קוגניטיבית ועייפות מוגברת. לאלה יש להוסיף כמובן את התסמינים בתחום התפקוד המיני, כירידה ביצר המיני, תפקוד לקוי בזקפה וקשיים בהגעה לאורגזמה.

מדידת רמות טסטוסטרון: מדידות המעבדה כוללות את סך רמת טסטוסטרון, את רמת הטסטוסטרון החופשי, וכן רמת הטסטוסטרון הקשור לגלובולין. בערך 98% מהטסטוסטרון בדם קשור לאותו גלובולין (SHBG) וכן לאלבומין, וכמות ההורמון הזמין לפעילות ביולוגית היא סכום כמויות הטסטוסטרון החופשי בתוספת לחלק מהטסטוסטרון הקשור. תחום הריכוזים התקין של סך הטסטוסטרון בדם הוא 300 עד 1,000 ננוגרם לדציליטר, אם כי אין הַתוויוֹת קשוחות באשר לרמת סך טסטוסטרון המגדירה מצב חסר של hypogonadism, אם כי מחקרים רבים מאמצים את ההגדרה של האיגוד האנדוקרינולוגי האמריקני (AACE), של ערך סך טסטוסטרון הנמוך מ-200 ננוגרם לדציליטר.

מהם היתרונות של טיפול בטסטוסטרון? במצבים פיסיולוגיים שונים נשקל טיפול בטסטוסטרון, ונסקור אותם להלן:
א. אי תפקוד מיני-גברים עם רמות טסטוסטרון נמוכות מתלוננים בדרך כלל על ירידה ביצר והתפקוד המיני, והטיפולים המוצעים הם בג`ל, או בדיסקית עורית, או אף בהזרקה תוך-שרירית של טסטוסטרון, והדעות במחקרים השונים חלוקות לגבי יעילות טיפולים אלה לגבי שיפור היצר והיכולת בתחום המסוים הזה.
ב. ירידה בצפיפות העצם, במסת ובכוח השרירים- כיוון שירידה ברמת טסטוסטרון בגברים כרוכה בירידה בצפיפות העצם, מתגבר גם הסיכון לשברי עצם. אך גם כאן המחקרים חלוקים ביניהם לגבי משמעות הטיפול בטסטוסטרון לשיפור מדדים אלה.
יתרה מכך, באף לא אחד מהניסויים נמצאה ירידה באירועי שבר במטופלי טסטוסטרון, כאשר הבולט במחקרים אלה התפרסם ב-1999 ב-Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. זאת ועוד, גם אם מסת הגוף פרט לרקמת השומן שלו (מה שידוע כ-lean body mass) גדלה בטיפול בטסטוסטרון, אך אין פירוש הדבר שגם כוח השרירים עולה משמעותית כתוצאה מהטיפול האמור.
ג. דיכאון, מצבי-רוח, ופגיעה קוגניטיבית- טיפולים בגברים מעל גיל 65 שנה בטסטוסטרון העלו נתונים מעניינים, בפרט לגבי שיפור במדדים נוירו-פסיכולוגיים כגון התמצאות מרחבית, ומדדי-זיכרון. לעומת זאת, לא נרשם שיפור במצב הרוח או במצבי דיכאון במטופלים היפו-גונאדיים שטופלו בטסטוסטרון, ושני ניסויים קליניים שכן ציינו שיפור במדדים האחרונים, לא כללו קבוצות בקרה המטופלות בפלצבו, ובכך נחלשות ביותר מסקנותיהם.

נראה שדווקא טיפול בטסטוסטרון ראוי לדיון ומחשבה בנושאי בטיחות הטיפול מעבר ליתרונות שמנסים להשיג בו. רוב המחקרים בטיפול בהורמון זה בגברים היפּו-גונאדיים נערכו באלה בגיל הנמוך מ-65 שנה, ולא נמצאו בהם ראיות מובהקות לתופעות לוואי מובהקות. יחד עם זאת יש להדגיש שהרוב המכריע של הניסויים לא התבצעו לטווחי זמן ארוכים מספיק, או באיכות ניסויית גבוהה (כגון קבוצות בקרה, סְמיוּת כפולה וכו`) כדי שמסקנותיהם יהיו מובהקות. בין התופעות שנבחנו נציין את הבאות: טיפול ממושך או כזה במינון גבוה עלול לגרום לתופעות של גבריות-יתר כגון התקרחות או שעירות-יתר (hirsutism) בגברים ובנשים, ואף הופעת חטטי-פנים (acne). בדרך כלל לא נמצא רעילות לכבד במינונים פיסיולוגיים, אך מומלץ שגברים לא ייטלו תכשירי טסטוסטרון בנטילה פומית מסיבה זו.

אין ראיות להשפעות לוואי של טיפול בטסטוסטרון לגבי סיכון קרדיו-וסקולארי, רמת כולסטרול, רמת C-reactive protein או אי תגובה לאינסולין. לעתים יש הופעה של יצירת של יתר כדוריות דם אדומות (פּוֹליציטֶמיה) בעיקר בגברים מטופלים במינונים גבוהים של ההורמון. אכן טסטוסטרון מעודד את תהליך יצירת תאים אדומים (erythropoiesis) ולכן הוא עשוי להיות בעל יתרונות באלה עם אנמיה.

נושא חשוב בפני עצמו הוא ההשפעה האפשרית של טיפול בטסטוסטרון על בלוטת הערמונית, והתרחשות סרטן הערמונית או אך הגדלה שפירה של בלוטה זו (BPH). דווקא כיוון שכחלק מהטיפול בשני המצבים האמורים, נוהגים לדכא את ההורמונים האנדרוגניים, האפשרות של עלייה בסיכון להתרחשותם כתוצאה מטיפול בטסטוסטרון מעוררת דאגה. נכון אמנם שטיפול בטסטוסטרון כרוך בעליית נפח בלוטת הערמונית, אם כי לא בהכרח לממדים שמעל בתחום הנורמה העליון.
יחד עם זאת, מחקרים רבים לא הצביעו על תסמינים של הגדלה שפירה של הבלוטה, וניסויים למשך זמן קצר יחסית לא העלו ממצאים מחשידים להגברת הסיכון לסרטן הערמונית, כפי שנקבע על ידי ניטור רמת הסמן הסרטני של הערמונית, PSA. יחד עם זאת נצטרך להמתין להשלמתם של ניסויים קליניים עם תקופות מעקב ארוכות יותר, כדי להגיע למסקנה חותכת בשאלה האחרונה.

לאחרונה מתנהלים ניסויים לברור האפשרות של שימוש בטסטוסטרון כגלולה גברית למניעת היריון. הזרקת הורמון זה מדכאת במשוב חוזר שלילי ייצור ביותרת המוח של גונאדוטרופינים, מה שמדכא ייצור טסטוסטרון באשכים ומפחית בהם בהתאם ייצור תאי זרע. ניסויים אחרונים אלה עדיין הגיעו למיצוי. במאמר ההמשך נמשיך ונדון בהורמון טסטוסטרון.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע