על המשמעות של רמת-יתר של סידן בדם (hypercalcemia)

על המשמעות של רמת-יתר של סידן בדם (hypercalcemia)
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לפני שנים אחדות הופיע מאמר סקירה על תפקיד סידן בגוף תחת הכותרת "Calcium: The pivotal mineral of our body", ואיש לא הופתע להיווכח שיסוד זה נמצא במרכזם של מנגנונים כה רבים ומגוונים של החיים. ואמנם הנתונים על תכולת הסידן בגוף מרשימים ביותר: אדם בוגר במשל 70 ק"ג מכיל בגופו 1 ק"ג סידן, כאשר 99% מכמות זו מהווה חלק ממבנה השלד הגרוּם בצורת הידרוקסי-אפטיט, ורק אחוז אחד מכלל הסידן נמצא ברקמות רכות ובתווך החוץ-תאי. סידן משחק תפקיד חיוני ביותר בפעולת עצב-שריר, בקרישת-דם, באיתות התוך-תאי הקשור לדוגמה לחלוקת התא (מיטוזה) ועוד, ולכן כה חיונית השמירה על תחום ריכוזים קבוע שלו בדם שהוא צר יחסית-בין 8.5 עד 10.2 מיליגרם לדציליטר. בערך 55% מכלל הסידן בגוף קשור לחלבוני הדם ובעיקר לאלבומין, או יוצר קומפלקס עם זרחה (פוספאט) או עם חומצת לימון (ציטראט), ואילו שאר הסידן מופיע כ"חופשי" או יוֹני (ionized calcium).

כיצד מתבצעת הבקרה והוויסות של רמות סידן בדם? ריכוז הסידן היוני מוֻוסת באופן הדוק על ידי שתי מערכות הורמונאליות נפרדות: ההורמון הפּרָה-תירואידי (PTH) וקלציטריול שהיא צורתו הפעילה של ויטמין D המכילה שני שיירי הידרוקסיל-1,25OHD3. ההורמון PTH מיוצר על ידי 4 בלוטות פרה-תירואיד הממוקמות מאחורי ארבעת הקטבים של בלוטת התירואיד (התריס). ההורמון PTH הוא פפטיד בן 84 חומצות אמיניות ומרגע שהוא מופרש מהבלוטה, הוא פועל למשך זמן קצר יחסית, ותקופת מחצית החיים שלו בדם היא בסך הכול 2-4 דקות. הפרשת PTH שנועד להגביר את רמת הסידן בדם, נעשית בצמידות רבה לריכוז הסידן היוני, וכאשר זה יורד ב-0.1 מיליגרם לדציליטר בלבד, מוכפלת הפרשת PTH. כיצד נעשה האיזון העדין בין רמת סידן בדם ומנגנון הפרשת PTH? תאי הפרה-תירואיד "חשים" בשינויים בריכוזי הסידן היוני בדם דרך קולטנים לסידן, המהווים חלק ממערכת קולטנים טרנס-ממברנליים הקשורים לחלבוני G בממברנה של תאי הפרה-תירואיד. חלבוני G הם אותם חלבונים הקשורים בהעברת אותות חיצוניים (signals) אל תוך התאים, ואמנם קישור של יוני סידן אל קולטנים אלה, יביא לתגובה בהפרשת PTH: כשרמת הסידן עולה נופלת רמת PTH המופרש, ולהיפך.

כאשר ההורמון PTH מופרש מהתירואיד הוא משפיע במספר אתרים. ראשית, PTH מקטין את הפרשת הסידן בשתן על ידי שהוא מגביר את ספיגתו של הסידן מחדש באבוביות הכליה. שנית, PTH מעודד באותם תאי אבובית הכליה את פעולתו של האנזים 1-alpha-hydroxylase, שתפקידו להביא להוספת שייר הידרוקסיל לוויטמין D כדי להגביר את יצירת קלציטריול, והאחרון מגביר את ספיגת הסידן והפוספאט מהמזון במעי הדק. לבסוף, ההורמון PTH בהפרשתו מגביר את שחרור מאגרי הסידן בשלד הגרמי, כלומר בעצמות. כך על ידי השפעה משולשת של PTH על הכליות, המעי הדק והשלד דואג להעלות את רמת הסידן בדם בשעת הצורך. ההורמון קלציטריול שהוא למעשה הורמון סטרואידי שתקופת מחצית החיים שלו כ-5 שעות, מושפע ומוֻוסת גם באופן ישיר על ידי רמת סידן ופוספאט בדם, אך עיקר פעולתו מושפעת על ידי רמת ה-PTH. מסתבר שקיימת מערכת של איזון והשפעה הדדית בין קלציטריול ו-PTH באופן שרמת קלציטריול משפיעה גם על הפרשת סידן מהעצם, ואפילו מסייעת להשפעה של PTH על הספיגה מחדש של סידן באבוביות הכליה.

הבה נסקור בקצרה את מסלול ויטמין D בגוף מרגע שהוא נספג במעי מן המזון (בעיקר ממאכלי חלב) כוויטמין D3 או בשמו המלא cholecalciferol. המיוחד בוויטמין D שבנוסף למקורותיו מהמזון, חלקו מגיע מתאי העור שם הוא נוצר כתוצאה מהחשיפה לקרינת UV שבאור השמש. ויטמין D3 חסר פעילות ביולוגית, ועל מנת לשפעל אותו הוא עובר שתי ריאקציות הידרוקסילציה, דהינו הכנסת 2 שיירי הידרוקסיל למולקולת הוויטמין: בשלב ראשון הוא עובר בכבד הידרוקסילציה בעמדה 25-אלפא ליצירת התוצר 25OHD3, שפעילותה חלקית, ובשלב הבא משפיע כזכור ההורמון PTH על הידרוקסילציה נוספת בכליה הפעם בעמדה 1-אלפא ליצירת הנגזרת הפעילה של ויטמין D-1 ,25OHD3 או קלציטריול.

רוב הסידן (כ-98%) נספג מחדש בכליה בתאי הכליה (נפרונים) הקְריבנים (proximal), וכך מדי יום אדם ממוצע מסנן בכליותיו כמות של כ-10 גרם סידן. ספיגה-מחדש של כמעט כל הסידן נחוצה על מנת לשמור את איזון הסידן בכל הגוף. בתא הנפרון הקריבני ספיגה-מחדש של הסידן כרוכה לתהליך הספיגה מחדש של המלח NaCl, ואילו בנפרון הרְחיקני (distal) הספיגה-מחדש של סידן מוֻוסתת על ידי ההורמון PTH ללא תלות לספיגה-מחדש של NaCl. בנוסף ל-PTH ולקלציטריול יש הורמון שלישי המווסת את רמות הסידן בדם, והכוונה לקלציטונין. הורמון זה מופרש על ידי תאים בבלוטת התריס שמקורם ההתפתחותי ברכס העצבי (neural crest), ותפקידו להוריד את רמת הסידן, אם כי השפעתו נמוכה בהרבה ביחס לזו של PTH. אם נתבונן על מאזן הסידן היומי בכללותו במצב של פעילות גופנית תקינה ובריאה של אדם מבוגר, ניתן לסכם את הכמויות היחסיות של סידן באופן הבא: כ-1,000 מיליגרם סידן מגיעים מדי-יום מהמזון. כ-825 מיליגרם מתוך כמות זו אינם נספגים במעי ומופרשים בצואה, ואילו כ-175 מיליגרם נספגים ועוברים לדם ולנוזלי-גוף חוץ-תאיים אחרים, ובממוצע כמות הסידן הכוללת בנוזלים אלה במבוגר מגיעה לכ-900 מיליגרם.
במצב תקין כמות הסידן המגיעה מדי-יום לעצמות (כ-500 מיליגרם) זהה לכמות הסידן הנספגת מהעצמות. לעומת זאת מתוך כמות הסידן מהדם העוברת סינון בכליות מדי-יום (10,000 מיליגרם), מופרשים בשתן כ-175 מיליגרם, כמות הזהה לזו המגיעה מהמזון מדי-יום ובכך נשמר מאזן היתרה-חובה של סידן בגוף. מעניין להדגיש שרמת הסידן התוך-תאי נמוכה פי-עשרת אלפים (!!) מרמתו החוץ-תאית, מה שמצביע על מנגנוני וויסות מתוחכמים ביותר האמורים למנוע חדירה של סידן לתאים, מה שהיה צפוי בהתחשב בריכוזו החוץ-תאי המאוד עודף.

תסמינים של רמות מוגברות של סידן בדם: יש חשיבות לא רק לדרגת המוּגבּרוּת של סידן, אלא אף לקצב התרחשות מצב זה. היפר-קלצמיה קלה בה רמת הסידן נמצאת מתחת לסף של 11.5 מיליגרם לדציליטר גורמת למספר תרחישים. תחושת צמא, שתיית-יתר והשתנה מוגברת וכן הפרעות עיכול כתוצאה מהפרשה מוגברת של ההורמון גַסְטרין בקיבה בהשפעת הסידן המוגבר. לעתים סידן מוגבר קשור לתחושות דיכאון או להפרעות קוגניטיביות קלות. אך כאשר רמת הסידן בדם מגיעה לתחום ריכוזים של 11.5 עד 14.0 מיליגרם לדציליטר התסמינים כבר מוחשיים יותר: אדישות, עייפות, חולשת שרירים, הימנעות מאכילה (אנורקסיה), בחילה ועצירוּת. רמות מוגברות מאוד של סידן בדם (מעל 14.5 מיליגרם לדציליטר) יחריפו את התסמינים שהוזכרו קודם, ובנוסף יגרמו להתייבשות, כאבי-בטן, הקאות, רַדֶמֶת (לֶתַרְגיָה) עד כדי תרדמת (coma). מצבים קליניים אחרים העלולים להיגרם ברמות גבוהות של סידן בדם הם דלקת הלבלב, אוסטאופורוזיס, יצירת אבני-כליות, הופעת מוקדים של הסתיידות בכליות (נפרוֹקַלצינוֹזיס) כמו גם הסתיידות ברקמות רכות וכן מצב של azotemia, או הגברת רמת שתנן (urea) בדם.

הסיבות לרמת-יתר של סידן בדם מגוונות, ומדידת ריכוז ההורמון PTH חשובה מאוד בהערכת מצב זה, שכן הסיבה שכיחה ביותר של היפרקלצמיה היא פעילות-יתר של אחת או יותר מארבעת הבלוטות של יותרת-התריס (פרה-תירואיד) (hyperparathyroidism): יתכן מצב ראשוני של פעילות-יתר של בלוטות אלה שמתגלה מדי שנה ב-4 אנשים חדשים לכל אוכלוסיה של מאה אלף. שיא ההתרחשות של פעילות-יתר זו מופיעה בעשורים החמישי והשישי לחיים, ויחס התרחשותם הוא 2:3 בין נשים וגברים. הערכות עדכניות מצביעות על התרחשות זו ב-2-3% מבין הקשישים מעל 65 שנה, ואמנם בדרך כלל מתגלה פעילות עודפת זו בבדיקות שגרה בהן מתגלה רמה מוגברת מתונה של סידן בדם ללא-תסמינים. פעילות-יתר של בלוטות הפרה-תירואיד מתרחשת באופן משני כאשר ריכוז נמוך של סידן בדם מגרה להפרשה מוגברת של PTH. המצב השכיח ביותר לפעילות עודפת משנית של בלוטת הפרה-תירואיד זו היא במטופלים עם אי-ספיקה כרונית של הכליה, בהם לא מתרחשת היפרקצמיה. לעתים האנשים עם יתר-פעילות משנית של הפרה-תירואיד משתבש הוויסות של פעולת בלוטות אלה, ונוצר מצב הידוע כהיפרקלצמיה שלישונית. התבטאות קלינית של יתר-פעילות של הפרה-תירואיד יכולים כאמור לגרום לירידה במסת העצם (osteopenia) בעיקר באזורי קליפת העצם בניגוד לאבדן עצם המתרחש בתהליכים אוסטאופורוטיים בנשים בגיל שחדל-ווסתן. איבוד זה של רקמת עצם בתגובה ליתר-פעילות של הפרה-תירואיד קשור כמובן לספיגת סידן מוגברת מהעצמות כחלק מהשפעת ההורמון PTH. בה בהם אובחנה פעילות-יתר של הפרה-תירואיד בדרך כלל מאובחנת גם הפרשת-יתר של סידן בשתן (מעל 300 מיליגרם ליממה) וזאת למרות הנטייה של PTH להגביר את הספיגה-מחדש של סידן באבוביות הכליה, מה שאמור היה למנוע הפרשת סידן בשתן. התופעה של הגברת הפרשת סידן בשתן נובעת בעיקר מהגדלה בעומס הסידן העובר סינון (פילטרציה) בכליות. הגברת הפרשה של סידן בשתן מביאה ליצירה מוגברת של אבני-כליות (nephrolithiasis) המתרחשת בשתי הכליות, כאשר הרכבם הכימי של אבנים אלה הוא קלציום-אוקסלאט. אבנים אלה נוטים להיווצר במטופלים עם הרמות הגבוהות ביותר של ההורמון קלציטריול (שהוא למעשה ויטמין D המותמר עם 2 שיירי הידרוקסיל), בהם רמות הסידן בשתן הגבוהות ביותר. במטופלים אלה עלולה להופיע הסתיידות של הכליות (נפרו-קלצינוזיס) ו-azotemia.
תסמינים אחרים הכרוכים במצב של פעילות-יתר של הפרה-תירואיד כוללים יתר לחץ-דם ולעתים כיב קיבה, אם כי לא ברור הקשר המנגנוני בין שתי תסמינים אחרונים אלה לפעילות המוגברת של הפרה-תירואיד. ממצאים מעבדתיים נוספים של פעילות-יתר של הפרה-תירואיד כוללים ירידה קלה ברמת הפוספאט בדם כיוון ש-PTH מגביר את הפרשת הפוספאט בשתן. כן עלולה להיגרם בשחרור מוגבר של PTH חמצת מטבולית שכן PTH מגביר את ההפרשה בשתן של ביקרבונאט (HCO3) וכך עולה חומציות הדם.

בערך ב-80 עד 85% מהמקרים של פרה-תירואידיות ראשונית הדבר נגרם מאדֶנומה של בלוטת יותרת-התריס. בערך ב-15 עד 20% השאת הסרטנית מופיעה ביותר מאחת מ-4 הבלוטות, בדרך כלל בתסמונות תורשתיות כתסמונת של נאופלסיה אנדוקרינית מרובה לשני סוגיה, type I ו-type IIa. בהשוואה לאדנומה, קרצינומה של בלוטת הפרה-תירואיד מתרחשת בפחות מ-1% מהמקרים.

רמת-יתר של סידן שאינה נגרמת על ידי PTH: הסיבה העיקרית למצב של היפרקלצמיה שלא כתוצאה מהשפעת ההורמון PTH, היא מחלה סרטנית לסוגיה, ובעיקר מחלה ממאירה. רמת סידן מוגברת כתוצאה ממאירות מתחלקת לשני סוגים: א. היפרקלצמיה הנגרמת כתוצאה מהשפעה סיסטמית של גורם המופרש מתאים הסרטניים והמתפשט בנוזלי הגוף; ב. היפרקלצמיה מקומית המוגברת בדרך כלל לרקמת עצם כתוצאה מהרס של תאי-עצם (osteolysis) כתוצאה מגרורה סרטנית בעצם. הגורם ההורמונאלי שפעילותו הבולטת ביותר בהגברת רמת סידן בדם הוא פפטיד המכיל 110 חומצות אמיניות, הידוע כ-PTHrP או PTH related protein, שיש זהות רבה בינו לבין PTH ברצף החומצות האמיניות בקצה האמיני של שני חלבונים אלה. בבני-אדם,PTHrP המופרש מתאי-סרטן, משמש כגורם פּאראקריני מקומי ברקמות שונות, כגון עור, עצם, רחם, שד וכן כלי הדם של הרקמות האחרונות. למעשה, רובן המכריע של ההשפעות המטבוליות של PTHrP זהה לאלה של ההורמון PTH, כמו השפעול של תאים הורסי עצם (אוסטאוקלסטים), הגברת הספיגה-מחדש של סידן בכליה והקטנת הפרשתו בשתן, וכן הגברת ההפרשה של פוספאט בשתן.
סוגי הסרטן המייצרים PTHrP הם בעיקר קרצינומות תאי הקשׂקשׂ (squamous) של הריאות, חלל הפה והוושט, האגן שלפוחית השתן והפּות; כמו כן PTHrP מופרש מאדנוקרצינומה של השד והשחלה, קרצינומה של הכליה, לימפומה של תאי T, פאוכרומוציטומה ומיאלומה נפוצה. כיוון שבדרך כלל שאת סרטניות מייצרות את הגורם PTHrP בכמויות קטנות, באותם חולי סרטן בהם יש היפרקלצמיה כתוצאה מהפרשת PTHrP, מדובר במסה גדולה של השאת הסרטנית. יש עוד צורה אחת, אם כי פחות שכיחה מזו של השפעת PTHrP, של יצירת היפרקלצמיה כתוצאה מיצירה בלתי מבוקרת של קלציטריול, בדרך כלל על ידי לימפומות של תאי B.

הופעת היפרקלצמיה כתוצאה מהרס מקומי של תאי עצם בתהליכים גרורתיים, נגרמת משחרור מקומי של סידן המסתייע בציטוקינים וגורמים המפעילים את התאים האוסטאוקלסטים, ההורסים תאי עצם. סוג הסרטן הקלאסי האחראי להיפרקלצמיה כתוצאה מהרס תאי עצם היא מיאלומה נפוצה, אך גם קרצינומה של השד ושל הערמונית, וכן לימפומות אחדות מתאפיינות בגרורות של רקמת העצם.

אך יש מחלות ומצבים קליניים נוספים המביאים להגברת רמת הסידן בדם. מחלות גְרַנוּלוֹמַטיוֹת (גרגירומֶת) כמו סרקואידוזיס וכן שחפת (המגרות יצירת קלציטריול). מצבים פתולוגיים אנדוקריניים כמו תירוטוקסיקוזיס (בה יש פעילות מטבולית מואצת של רקמת העצם), מחלת פאג`ט-בה יש הרס או ספיגה מסיבית של העצם, ומחלת אי-ספיקה ראשונית של יותרת הכליה (אדרנל) המביאה להקטנת נפח הדם ולהפחתת הפרשת הסידן בשתן, אחראים גם הם למצב של היפרקלצמיה. באנשים שאינם ניידים הרתוקים למיטתם תופיע גם כן היפרקלצמיה, כתוצאה מספיגה מוגברת של רקמת עצם. אך גם תרופות או תוספים מסוימים יכולים להביא להיפרקלצמיה: תיאזיד וחומרים מְשַתנים, ליתיום, ויטמין D וכן ויטמין A, צריכה ממושכת ומוגברת של תכשירי סידן או חומרים אלקליים ששימשו בזמנו לטיפול בכיב קיבה. קיימת עוד תסמונת משפחתית תורשתית הידועה כהיפרקלצמיה משפחתית שפירה, הנגרמת על ידי מוטציה בקולטן המגיב לסידן בבלוטות יותרת התריס וכן בנפרונים בכליה.אנשים עם תסמונת זו מראים באופן כרוני היפרקלצמיה מתונה ללא תסמינים קליניים המתבטאת בהפרשה מופחתת של סידן בשתן.

הנה כי כן, סידן שהוא מהחשובים היסודות המינראליים של הגוף, עלול להיות מוגבר בדם מסיבות כה שונות ומגוונות. ולכן כה חיוני לנסות ולהתחקות אחר הסיבה האמיתית להיפרקלצמיה, שהרי ברוב המקרים ניתן למצוא לה פתרון היפה לבריאות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע