חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על המצוקה החדשה והמפתיעה שגורם נגיף הקורונה – תרחיש PIMS חלק ב

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

ההיסטוריה של גילוי PIMS:

מקרים של מחלת Kawasaki הכרוכה בהדבקה עם SARS-CoV-2 אותרו בקרב ילדים באירופה ובארה”ב החל מ-7 באפריל 2020, כאשר דווח ב-American Academy of Pediatrics על מקרה “קלאסי” של מחלת Kawasaki בילדה בת 6 חודשים מקליפורניה שנמצאה חיובית ל-COVID-19 (Jones וחב’ ב-Hospital Pediatrics), כאשר במקרה זה לא היו תסמינים משמעותיים של COVID-19.
ב-25 באפריל הובעו לראשונה היסוסים בבריטניה בהקשר של צבר של ילדים בגילים שונים בהם הופיע מצב של דלקת רב-מערכתית שהיו זקוקים לטיפול נמרץ, שבכולם היו מאפיינים חופפים של תסמונת הלם טוקסי, ומחלת Kawasaki א-טיפית עם פרמטרים בדם התואמים מצב חמור של COVID-19 (Viner ו-Whittaker ב-Lancet, ו-Mahase ב-British Medical Journal).

הנחיות ה-WHO לאבחון מקרי PIMS:

תנאי ראשוני-ילדים ובני נוער בגילים 0-19 שנה עם חום מעל 3 ימים ברציפות, בהם מתקיימים 2 מתוך 5 הממצאים הבאים:
א) תת לחץ-דם או הלם;
ב) בעיות מעי חריפות (שלשולים, הקאות או כאבי בטן);
ג) ראיות לקרישת-יתר (על ידי בדיקות PTT, PT, או תוצאת D-Dimer מוגברת);
ד) מאפיינים של ליקויים בתפקוד שריר הלב, פריקרדיטיס, דלקת במסתמי הלב (valvulitis), או אי-סדירות כלילית (כולל ממצאי ECHO, או רמה מוגברת של טרופונין או של NT-proBNP;
ה) פריחה עורית או דלקת לחמית (conjuctivitis) דו-צדדית לא-מוגלתית, או דלקת ריריות (בפה, בידיים וברגליים).
כמו כן, בחשודים הצעירים ל-PIMS צריכים להתקבל סמנים מוגברים של דלקת כגון שקיעת-דם, C-reactive protein או פרוקלציטונין. בחשודים ל-PIMS צריכות להישלל סיבות מיקרוביאליות אחרות לדלקת, כולל ספסיס חיידקי, או תסמונות הלם על רקע סטפילוקוקוס או סטרפטוקוקוס.
חשוב מכל שיש ראיות לכך שהילד נדבק לאחרונה ב-SARS-CoV-2 בבדיקת, PCR, בבדיקת נוכחות אנטיגן נגיפי בדם, או בדיקה סרולוגית חיובית, או מגע קרוב ורצוף עם אדם עם COVID-19.

כיוון שכל התחום של PIMS עדיין חדש ולא מבוסס, קיימות סתירות ואי הסכמות אחדות באשר להגדרתו. (Jiang וחב’ ב-Lancet Infectious diseases).
על פי ההגדרות של WHO, הקולג’ המלכותי הבריטי למחלות ובריאות הילד (RCPCH) וה-CDC, תרחיש PIMS רלוונטי רק כאשר יש מעורבות של יותר מאיבר אחד, ביחד עם חום מוגבר וסמני דלקת מוגברים (Walker ו-Tolentino ב-Emergency Medicine Practice).
ההנחיות האבחוניות של RCPCH מציעות הגדרה יותר רחבה ל-PIMS, הנתמכת גם על ידי הקולג’ האמריקני לקרדיולוגיה (Newburger ב-American College of Cardiology). הקריטריונים של שני האיגודים האחרונים כוללים את התסמינים הבאים: חום גבוה עיקש, מצב דלקת
הבא לביטוי בניטרופיליה, רמת CRP גבוהה, וספירה נמוכה של לימפוציטים), עדות לאי-תפקוד של איברים (הלם, ומפגעי לב, מערכת הנשימה, הכליות, מערכת העיכול ומערכת העצבים), כאשר אלה משולבים במאפיינים קליניים נוספים, נתוני מעבדה, ECG והדמיה. אי סדירות של כלי הדם הכליליים כגון הרחבתם, רמות לא תקינות של פיברינוגן, רמת D-dimer גבוהה, רמת טרופונין גבוהה, רמת פריטין גבוהה ורמת אלבומין נמוכה.

 

על פי ה-CDC החשד ל-PIMS רלוונטי לבני 21 שנה ומטה עם חום, נתוני מעבדה של סמני דלקת, מצב קליני חמור המחייב אשפוז, מעורבות פתולוגית של שניים או יותר איברים (הלב, הכליות, מערכת הנשימה, והמערכות הנוירולוגיות, המטולוגיות, דרמטולוגיות ומערכת העיכול).
בנוסף מתחייבת תוצאה חיובית של הדבקה סמוכה בנגיף SARS-CoV-2 או הופעת תסמינים עד תקופה של 4 שבועות לאחור, זאת תוך שלילה של גורמים פתוגניים אחרים. הגדרות נוספות של PIMS עוצבו על ידי היחידה הבריטית למעקב אחר מחלות ילדים (BPSU), והמערכת המקבילה בקנדה (CPSP).
בבריטניה הושג קונצנזוס באשר להגדרת תסמיני PIMS (Harwood וחב’ ב-Lancet Child & Adolescent Health). עדיין מאתגרת האבחנה המבדלת בין PIMS ומחלת Kawasaki, שכן אין עדיין סמן מובהק ספציפי לכל אחד משני התרחישים הללו. דווקא בתקופה זו של COVID-19 יש להקפיד ולשמור על דרגת חשד גבוה כדי לא להחמיץ מקרי Kawasaki, בעיקר בילדים מתחת גיל שנה אחת (Harahsheh וחב’ ב-Journal of Pediatrics).
התקווה היא שהגישה המולקולרית העדכנית של Genome-wide Association תסייע באבחנה המבדלת בין PIMS ו-Kawasaki (Galeotti ו-Bayry ב-Nature Reviews in Rheumatology).

המנגנון להופעת PIMS:

 

כמו במחלת Kawasaki, בה נוגדנים עלולים להגביר את התסמינים, גם ב-PIMS הוצע כמנגנון אפשרי שנוגדנים יכולים להגביר חדירת נגיף לגוף הפונדקאי, (Tanner ו-Hahezi ב-Pediatric Respiratory Review). שיקולים אפידמיולוגיים תומכים באפשרות של התפתחות PIMS לאחר הדבקה בנגיף (Fialkowski וחב’ ב-Pediatric Pulmonology). יש השערה שהתרחיש עלול להיגרם על ידי “סערה ציטוקינית” המושרית על ידי COVID-19.
היכולת של נגיפי קורונה לחסום את תגובות אינטרפרון I ואינטרפרון III, יכולה להסביר את העיכוב בסערה הציטוקינית בילדים שמערכת החיסון שלהם נאבקת להשתלט על הרפליקציה של SARS-CoV-2, או שהיא מתקשה להשתלט על הדבקה בכמות נגיפים גדולה.
לא ברור עדיין באיזה מידה הפתו-פיזיולוגיה של PIMS דומה לזו של תסמונות דלקתיות אחרות בילדים עם מאפיינים קליניים דומים. חפיפה קלינית עם תסמינים הנגרמים מסיבות אחרות, כגון מחלת Kawasaki, הלם טוקסי, תסמונת שפעול מקרופאגים, ולימפו-היסטיוציטוזיס המטופגוציטי שניוני, יכולה להיות מוסברת על ידי שפעול אימונולוגי ודיס-רגולציה של מסלולים דלקתיים (Radia וחב’ ב-Pediatric Respiratory Reviews). בכל אחת מהתסמונות האחרונות, סערה ציטוקינית עלולה לגרום לכשל של איברים אחדים (Junior וחב’ ב-Jornal de Pediatria).
בתסמונות אלה בדומה ל-PIMS, מוצאים רמות גבוהות של פריטין המופרש על ידי ניטרופילים, וכן רמה מוגברת של פעילות פגוציטית.

המהלך הקליני:

 

המאפיינים הקליניים של PIMS חמורים יותר מאשר אלה במחלת Kawasaki, ומצבו של הילד עלול להידרדר במהירות. רבים מהילדים מפתחים הלם ואי-ספיקת לב, והנשמה מלאכותית נדרשת, מה שמביא להישרדות של רובם. בנוסף למצוקה הנשימתית, סיבוכים עיקריים נוספים הם נזק לשריר הלב, פגיעה כלייתית חריפה, ותרומבופיליה.
במקרים אחדים מופיעה הפרעה בקצב הלב העלולה לגרום לתמט המודינמי והזדקקות לטיפול ב-ECMO. תמותה נרשמה בפחות מ-2% מהמקרים, ב-7% מהמקרים נצפתה הופעת מפרצת בעורקים הכליליים, אך הפרוגנוזה במקרים אלה אינה ברורה. פרק הזמן החולף מההדבקה בנגיף עד להופעת תסמיני PIMS אינו ברור, אך יש ראיות שהם מופיעים בין השבוע הראשון והשני. תסמיני התרחיש יכולים לדמות באופן מוחלט או חלקי למחלת Kawasaki (על פי McCrindle ב-Circulation משנת 2017), ועלולים לפגוע בילדים מגיל חודשים אחדים עד לבחרות.

 

הילדים עם PIMS מתאפיינים עם חום גבוה מתמשך, אך בניגוד ל-COVID-19 חריף, לרוב הילדים עם PIMS תסמינים של מערכת העיכול כגון שלשולים, הקאות וכאבי בטן קשים, העלולים להיות נחשדים כדלקת התוספתן.
כאבי שרירים ותחושת עייפות שכיחים ביותר. תסמינים דמויי-Kawasaki בעיקר בילדים מתחת גיל 5, שינויים בריריות הפה, שפתיים מבוקעות, עיניים אדומות, פריחה עורית נרחבת התואמת וסקוליטיס לויקו-ציטוקלסטית (Kaya וחב’ ב-Dermatopathlogy), נפיחות בגפיים ובלוטות לימפה מוגדלות.
כאבי חזה או גרון אף הם נצפים בחלק מהמקרים (Kache וחב’ ב-Pediatric Research). כאבי ראש קשים ושינויים מנטליים נצפו ביחד עם הפרעות נוירולוגיות (Chen ב-Neurological Science), עם חשש למנינגיטיס.
מעורבות קרדיו-וסקולרית שכיחה ביותר בתסמונת PIMS עם מאפייני ECG של מיוקרדיטיס.
כשל לב שכיח בצורת אי-תפקוד של חדר שמאל, ומקטע פליטה (ejection fraction) נמוך מ-60%. תסמינים נשימתיים וקשיי נשימה בדרך כלל מיוחסים לאי-ספיקה לבבית ונדרשת תמיכה אינוטרופית לשיפור ההתכווצות של שרירי הלב. תסמינים לבביים נוספים הם פריקרדיטיס ותפקוד לקוי של המסתמים.
מצבי דלקת מוגברת שכיחים ב-PIMS, כולל שקיעת דם מאוד מוחשת, ורמה מוגברת של CRP, של פרוקלציטונין, של פריטין ושל IL-6. ספירה נמוכה של תרומבוציטים, עם רמות מוגברות של D-Dimer ושל פיברינוגן.
כן נצפה מצב של לויקוציטוזה ובעיקר רמת ניטרופילים מוגברת, תאים לא בשלים רבים, ורמת לימפוציטים נמוכה. מדדי מעבדה נוספים כמו רמות אלבומין ונתרן נמוכות, ואנזימי כבד מוגברים יופיעו גם כן. הצטברות נוזלים בריאות וסביב הלב, כמו גם מיימת בטנית דווחו אף הם, בהתאמה למצב כללי של דלקת. שפעול של מקרופאגים שכיח יותר ב-PIMS מאשר ב-Kawasaki (על פי Rodriguez וחב’ ב-Journal of Autoimmunity).

אפידמיולוגיה של PIMS:

 

כיוון שתרחיש זה נחשב נדיר, הנתונים על שכיחותו אינם סופיים. במדינת ניו-יורק, בערך 2 מכל 100,000 צעירים מתחת גיל 21 שנדבקו בנגיף SARS-CoV-2, כאשר שיעור התמותה במקרי PIMS הוא כ-1.7%, שהוא גבוה משיעור תמותה של 0.07% שנרשם ביפן בילדים מאובחנים עם Kawasaki. איסטרטגיות של התנהלות קלינית מבוססות על תכשירים נוגדי-דלקת, טיפולים בהלם, ותכשירים מונעי-פקקת (Elias וחב’ ב-CJC Open).
רוב הילדים מטופלים על ידי מודולציה של מערכת החיסון בעירוי של אימונוגלובולינים (IVIG), וטיפולים מונעי-דלקת עם קורטיקו-סטרואידים.
במיעוטם של המקרים הטיפול היה עם חוסמי ציטוקינים כגון tocilizumab למניעת יצירה של IL-6, או anakinra לחסימת IL-1. גם מעכבי TNF-alfa כגון infliximab נוסו.
תכשירים אינוטרופיים או ואזו-אקטיביים נוסו בילדים עם בעיות בתפקוד הלב, ולחץ-דם נמוך. גם תכשירים נוגדי-קרישה, כגון אספירין במינון נמוך שימשו על פי הצורך. הופעה של תסמיני מערכת העיכול או דלקת של בלוטות לימפה מזנטריות, נובעות מנטיית SARS-CoV-2 להתרבות בתאים האנטרוציטים.
הקשר בין מחלה דמוית Kawasaki לבין COVID-19, תומך בדיעה שהנגיף עלול לגרום לווסקוליטיס סיסטמי על ידי התמקדות בתאי אנדותל דרך האנזים המהפך אנגיוטנסין 2, שהוא החלבון הקולטן דרכו חודר הנגיף לתאים (Sardu וחב’ ב-Clinical Medicine).

 

דיווחים ראשונים של מחלקת הבריאות של מדינת ניו-יורק על מקרי PIMS בילדים במגוון גילים הופיעו באפריל 2020 (על פי Haelle ב-Medical News, ו-Jones וחב’ ב-Hospital Pediatrics).
מאז הופיעו עוד מספר סקירות בנושא (Ahmed וחב’ ב-EClinicaMedicine, Hoang וחב’ באותו כתב עת ו-Aronoff וחב’ ב-J Pediatric & Infectious Diseases Society).
כאמור, תסמיני PIMS דומים לאלה של מחלת Kawasaki, לאלה של מחלת Kawasaki בלתי אופיינית, ולאלה של תסמונת הלם טוקסי. כל המאובחנים עם PIMS מגיעים לטיפול עם חום גבוה עיקש, וליותר ממחציתם כאבי בטן ופריחה עורית.
מעניין שתסמינים נשימתיים מתוארים רק לעתים נדירות.

 

ברבים ממאובחני PIMS תוצאת PCR לזיהוי COVID-19 לא היו חיוביים, אך רבים מהם היו בקשר קרוב עם נדבקים בנגיף. אך יחד עם זאת, ברבים ממאובחני PIMS נמצאו בבדיקה סרולוגית נוגדנים כנגד הנגיף, מה שרומז לכך שהדבקה עם הנגיף התרחשה בנקודת זמן בעבר.
Riphagen וחב’ דווחו ב-Lancet על 8 ילדים בגיל 4-14 בבריטניה, עם דלקת חמורה והלם, מעורבות לבבית, והופעה של תפליטים (effusions) התואמים תהליכים דלקתיים. Whittaker וחב’ דווחו ב-JAMA סדרה של 58 ילדים מאושפזים עם תסמונת PIMS חמורה, כאשר 7 מתוכם תאמו את הקריטריונים של Kawasaki. בסדרת מטופלים אחרים, דווחו Cheung וחב’ ב-JAMA על מאפיינים קליניים דומים ב-17 מטופלים עם PIMS, כאשר 8 מתוכם היו בעלתי תסמינים אופייניים ל-Kawasaki.
בשונה מעט מ-Kawasaki הילדים עם PIMS היו בגיל מבוגר יותר, ונמצאה בהם עלייה גדולה יותר סמנים דלקתיים כ-CRP.

שני מחקרים עדכניים סיפקו פרטים נוספים על התמונה הקלינית של PIMS (על פי Dufost וחב’ ב-New England Journal of Medicine, ו-Feldstein וחב’ באותו כתב עת).
בשני מחקרים אלה, 80 ו-92% מהילדים ונערים/נערות עם חשד ל-PIMS סבלו מתסמיני מערכת העיכול, ומעורבות לבבית כולל מפרצת בעורקים הכליליים הופיעה ב-10-20% מתוכם. גם סמן דלקת כגון CRP, היה שכיח. על פי Levin ב-New England Journal of Medicine, כיוון ש-PIMS מופיע בדרך כלל לאחר התפתחות נוגדנים כנגד SARS-CoV-2, יתכן שתגובה חיסונית לא נורמלית של המערכת האדפטיבית משחקת תפקיד מרכזי בהופעת PIMS. מחקר של Carter וחב’ ב-Nature Medicine שכלל 25 ילדים מאובחנים עם PIMS, ההבדל בין תסמונת זו לבין Kawasaki בא לביטוי בין השאר בכך שניטרופיליה ועלייה במספר המונוציטים האופיינית ל-Kawasaki, לא התגלו במדגם זה.

 

במחקר שנערך בצרפת שנוד לבחון את היחס בין הדבקה ב-SARS-CoC-2 לבין PIMS, מצא ש-95 מתוך 156 מקרים של מחלה דמוית-Kawasaki הם לכאורה מקרי PIMS, כאשר שיא הופעת התסמינים בתקופה שבין 1 במרס ו-31 במאי, הופיע 4-5 שבועות לאחר שיא הופעת מגיפת COVID-19 בצרפת (Ouldali וחב’ ב-. קלינאים בברגמו, קבעו שהופעת מחלה דמוית-Kawasaki הייתה פי-30 גדולה יותר כ-6 שבועות לאחר הופעת SARS-CoV-2 בעיר מוכת קורונה זו.
בבריטניה, מספר האשפוזים ביחידות טיפול נמרץ בחודשים אפריל-מאי היה גדול פי-11 בהשוואה של ילדים הממלאים את ההגדרות של RCPCH לגבי PIMS, היה גדול פי-11 בהשוואה למצבי דלקת מסורתיים בילדים שם (Davies וחב’ ב-Child & Adolescent Health).
ביפן ובמדינות נוספות אחרות במזרח אסיה, בהן מחלת Kawasaki שכיחה הרבה יותר מאשר באירופה, לא היה דיווח של PIMS בגל ההדבקות הראשון. גם בסין לא היו דיווחים בשלב הראשון על מקרי PIMS (על פי Xu וחב’ ב-Pharmacology Research).

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע
08/11/2020

   לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים