על המצוקה הגוברת שגורם החיידק קלוסטרידיום דיפיסיל, ועל תובנות חדשות להתמודדות איתו

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 2007 התייחסנו לראשונה במאמר מפורט באתר זה לחיידק Clostridium difficile, שהפך בעייתי במיוחד במאושפזים בבתי חולים ובחוסים במוסדות סיעודיים.

בשנים שחלפו לא השתפרו פני הדברים, וחיידק זה ממשיך להוות בעיה ואף הפך אלים יותר, באופן המגביר את המוּדעוּת ומדרבן לשיפור התנהלות איתו.

כדאי אם כן, לחזור ולדון בחיידק זה ובעלילותיו.

כאשר מטפלים במאושפז בבית חולים באנטיביוטיקה, מצפים שטיפול זה ישפיע על הידבקות קיימת בחיידקים, ואף ימנע הידבקות אפשרית. אך לא תמיד אלה פני הדברים.

מספר משמעותי של מאושפזים נדבקים בחיידקים דווקא בעת האשפוז, וטיפול אנטיביוטי מוגזם עלול דווקא להגדיל את הסיכון להידבק בחיידק המעיים הלא סימפטי, קלוסטרידיום דיפיסיל המכונה C.diff, ההופך להיות שכיח יותר, חמור יותר בתסמינים שהוא גורם, ואף קשה יותר לטיפול.

גופנו בהחלט אינו סטרילי, וחיידקים השוכנים בתוכנו דרך קבע-אף מסייעים לנו רבות.

אם גוף אדם ממוצע בגודלו מכיל כ-10 טריליון תאי-גוף (10,000,000,000,000), שוכנים בו בכל עת נתונה 100 טריליון (!!) חיידקים. רובם אינם מזיקים כמובן, ומערכת העיכול שלנו היא דוגמה טובה לדו הקיום שלנו עם חיידקי המעי.

בתוך המעי שלנו שוכנים כ-500 עד 1,000 סוגי חיידקים שונים, שאנו משמשים להם פונדקאים מרגע הלידה ולאורך כל החיים.

הרוב המכריע של חיידקים אלה שוכנים במעי הגס, ולמעשה חלק ניכר מהצואה מורכבת מחיידקי מעי.

כל זמן שחיידקי מעי אלה, רובם הנושאים את השמות E.coli, Proteus, Klebsiella וכן Enterococcus, מקפידים על מיקומם במעי, אין בכך כל בעיה ויש בהם אף תועלת. הם מסייעים לייצר ויטמין K החיוני לתהליכי קרישת הדם, הם מעודדים את מערכת החיסון, הם מסייעים לגוף להיפטר מרעלים שונים (דטוקסיפיקציה).

אך דווקא בשנים האחרונות למדנו להכיר תפקיד חשוב נוסף של אותם חיידקי מעי "ידידותיים" שהוזכרו כאן, בכך שהם מדכאים במעי חיידקים "לא ידידותיים" ואף אלימים, כגון אותו C.diff.

קלוסטרידיום דיפיסיל הוא הגורם הראשון במעלה למגיפות שלשול מידבקות בארה"ב, למרות היותו מרכיב זעיר ברשימת חיידקי המעי.

למעשה רק 1% עד 3% מכלל האנשים הבריאים נושאים חיידק זה במעיהם, ובאלה הנושאים אותו הוא נמצא במספרים קטנים ביותר בהשוואה לחיידקי מעי אחרים, והוא אינו מזיק אז בדרך כלל.

מה קרה אם כן בשנים האחרונות, שמטיל עלינו את אימת חיידק מינורי זה?

באופן אולי מפתיע במקצת, מי שגרם להתעוררות בעיית  C.diff היא דווקא האנטיביוטיקה. אותן תרופות המלוות אותנו בנאמנות מראשית המאה הקודמת, שתפקידן לעכב גידול חיידקים פתוגניים ולהרגם, כל עוד השימוש בהן נכון ובמידה, עלולות כפי שמתברר יותר ויותר, לעורר בעיה.

אם שימוש מוגזם באנטיביוטיקה ישמיד אוכלוסייה גדולה של חיידקי מעי "ידידותיים", יוותר חלל אותו ינצל חיידק קלוסטרידיום זה, ומטבע הדברים בעיקר במאושפזי בתי חולים, שחלקם זוכים לטיפולים אנטיביוטיים נדיבים ביותר במצבים קליניים המחייבים זאת.

שלשול אינה תופעה יוצאת דופן בחומרתה בדרך כלל, אך כאשר שלשולים תכופים פוקדים חולה מאושפז מסיבות שונות שגופו נחלש בלאו הכי, שלשלולים אלה עלולים להיות מסוכנים עד מאוד, לעתים אף קטלניים.

חיידק קלוסטרידיום דיפיסיל התגלה לראשונה בשנת 1935, אך רק בשנת 1978 הוא הוחשד כגורם חשוב בשלשולים הנגרמים מטיפול אנטיביוטי.

חשד זה עלה במהלך שנות ה-70 כאשר תרופה אנטיביוטית חדשה, clindamycin, נכנסה לשימוש נרחב, ובמהלך 20 השנים לאחר מכן כאשר אנטיביוטיקה רחבת טווח (broad-spectrum) ממשפחות הפניצילין והצפאלוספורין, הגבירו את מגיפת הקלוסטרידיום דיפיסיל. בעשור האחרון, נכנסה לשימוש  משפחת תרופות אנטיביוטיות חדשה עוד יותר, fluoroquinolone, וזו כרוכה בהופעה של זו אלים ומסוכן במיוחד של C.diff.

קלוסטרידיום דיפיסיל הוא חיידק אנאירובי שכן הוא יכול לשרוד ולהתקיים בחוסר חמצן. בדומה לבני-דודיו, חיידקי קלוסטרידיה הגורמים לצפדת (טטאנוס), בוטולינום, ולתופעה הידועה כגז-גנגרנה.

חיידק C.diff עובר את מחזור חייו באופן בו הצורה המתחלקת של החיידק מתמירה את עצמה לשלב של נבגים (spores).

נבגים הם בדרך כלל שלב לא-פעיל מבחינה מטבולית, ואינם מחוללים מחלה, אך נבגים הם חלקיקים קשיחים, העמידים לתרופות אנטיביוטיות או טיפולים אנטי-חיידקיים מקובלים אחרים.

וכך מטופלים הנושאים בתוכם חיידקי C.diff, פולטים בצואתם נבגי חיידק זה, כאשר בטיפול שאינו קפדני מגיעים נבגים אלה לכפות הידיים, לכלי אוכל ולמזון, ונבלעים על ידי אלה הנמצאים בסביבת האדם הנגוע בחיידק זה.

נבגים אלה מתעוררים לחיים במעיו של מי שבולע אותם, אלא שברוב המקרים חיידקי המעי "הטובים" ירסנו את החיידק הסורר באופן שלא יחולל כל פגע.

אך אם חיידקים "טובים" אלה דוכאו על ידי טיפול אנטיביוטי מסיבי, ינצל זאת חיידק C.diff, יתרבה, וייצר רעלנים (טוקסינים) הפוגעים בשכבת החיפוי של המעי, ויגרום לשלשולים ולדלקת המעי.

זנים רגילים של C.diff מייצרים 2 רעלנים, toxin A ו-toxin B, אך הזן האלים והמדאיג במיוחד של C.diff שהחל כנראה דרכו בשנת 2001 וידוע כזן NAP1/B1/027, מייצר פי-16 יותר מהכמות הרגילה של toxin A, ופי-23 יותר מהכמות הרגילה של toxin B.  

מי נדבק ב-C.fiff ?

למרות שלעתים חיידק זה מתרבה במעי אף ללא סיבה נראית לעין, ברוב המכריע של המקרים, קורבנותיו הם כאמור מאושפזים בבתי חולים או במוסדות בהם חוסים באופן כרוני מטופלים שונים, הזוכים לטיפול אנטיביוטי תכוף.

למעשה כל טיפול אנטיביוטי יכול לעודד התפתחות של C.diff, אך האנטיביוטיקה הרלבנטית ביותר להופעת קלוסטרידיום דיפיסיל, היא כאמור זו האמורה להשפיע במיוחד על הפלורה של חיידקי המעי, והדוגמה האחרונה המובהקת ביותר היא אמנם clindamycin. כיוון שחומצת קיבה עשויה לפגוע בקולסטרידיום האמור, הרי שדווקא אלה המטופלים תרופתית להפחתת חומציות הקיבה למניעת כיבים וכיוצא באלה, כגון תרופות ממשפחת ה-PPI או מעכבי משאבת המימן , עלולים דווקא להגביר את נוכחותו ופעילותו של  C.diff.

תסמינים קליניים

כאמור אנשים בקו הבריאות יכולים לשאת בתוכם חיידק זה ללא כל ידיעה על כך.

לעתים כיוון שהם נושאים בתוכם זן מוטנט של החיידק שאינו מייצר רעלנים, ובאחרים-כיוון שיש בהם רק כמות זעירה של החיידק.

יש גם כאלה שבדמם נוגדנים לשני הרעלנים של החיידק, באופן שהרעלנים מנוטרלים על ידי נוגדנים אלה.

הממסד הרפואי טבע את המושג CDAD או Clostridium difficile associated disease. בצורה הקלה ביותר של CDAD , מדובר באירועי שלשול לפחות 3 פעמים ביום, מלווים לעתים בהתכווצויות של הבטן התחתונה.

בדרך כלל אין דימום או חום, ולנבדקים במצב זה יש ספירת דם לבנה תקינה.

הלוקים בתסמיני CDAD בדרגה מתונה, סובלים משלשולים ניכרים, כאבי בטן, וחום, כמו גם בחילה. השלשול בדרך כלל אינו נראה דמי, אם כי בדיקות מעבדה עלולות לגלות דימום קל במעי, וספירת הדם הלבנה גבוהה.

במצבים של CDAD חמור, חום הגוף כמו גם הספירה הלבנה גבוהים מאוד, ולחץ הדם הנמדד בדרך כלל נמוך, לעתים אף נמוך באופן מסוכן, כיוון ששלשולים תכופים וגדולי-נפח, עלולים לגרום להתייבשות.

הדימום במעי עלול להיות דרמטי, במצבים קיצוניים עוד יותר של CDAD, עלול להיגרם סיבוך הידוע כמֶגָה-קולון טוקסי, כאשר המעי הגס תופח ומתרחב עד כדי חשש להתנקבות (פּרפוֹרציה) שלו.  

אבחון

רופא או אחות מנוסים עשויים לחשוד ב-CDAD על פי הריח הדוחה במיוחד של הצואה השלשולית.

אך גם מדד "איכותי" זה אינו מהווה תחליף למבחנים מובהקים יותר.

ניתן כמובן לקחת תרבית צואה ולזהות בה באופן ישיר את נוכחות החיידק C.diff, אך זו בדיקה פחות שכיחה כיוון שהיא גוזלת זמן ויקרה יחסית.

כתחליף לזיהוי החיידק עצמו, הדרך המקובלת לאבחן CDAD היא על ידי גילוי רעלני של החיידק בצואה. המבחנים הראשונים היו מבוססים על העובדה שרעלנים אלה מייצרים נזק נראה לעין לתאים בתרבית. זהו למעשה מבחן ציטו-טוקסי שהוא רגיש וספציפי ל-C.diff, אך הוא ננטש במעבדות רבות כיוון שהוא נמשך 48 שעות.

מבחן אימונולוגי מודרני יותר, עשוי לזהות רעלן של החיידק תוך שעות אחדות אך כיוון שזקוקים לכמות גדולה יחסית של הרעלן כדי לקבל תשובה חיובית, עלול מבחן זה להחמיץ מספר ניכר של מקרים בהם כמות החיידק והרעלן שהוא מפריש נמוכה יחסית.

בימים אלה מכניסים לשגרת האבחון של CDAD מבחן PCR (polymerase chain reaction), בו ניתן לזהות בדרגת רגישות גבוהה נוכחות חומצת הגרעין של החיידק, וממילא להצביע על  C.diff כאשם בתסמינים הקליניים.

לעתים רופאים שאינם משוכנעים מתוצאותיהם של תבחיני מעבדה, יעדיפו לבצע בחינה חודרנית דוגמת קולונוסקופיה לבחון באופן חזותי את שכבת החיפוי של המעי הגס.

במקרים של CDAD מתון עד חמור, על פני דופן המעי הגס ניתן להבחין ברבדים (plaques) צהובים המוגדרים כ-pseudomembranous colitis, אך מכונה גם C.diff colitis, היא דלקת חמורה של המעי הגס העלולה לגרום אף להתכייבות שלו.

הגורם למצב זה הוא טוקסין המופרש מהחיידק המדובר, שהוא באופיו בעל תכונות של האנזים גליקוזיל טרנספראזה, הגורם לגליקוזילציה של חלבון G מסוים הידוע כ-Rac, ובכך נגרמים שברים בסיבי אקטין ולהפרעה באיתות התאי הקשור לחלבון Ras.

הטיפול

הצעד הטיפולי הראשון הוא להפסיק את הטיפול האנטיביוטי, שגרם לCDAD, אם כי הדבר אינו כה פשוט במטופלים בהם המצב הקליני מחייב טיפול אנטיביוטי.

השאיפה לפגוע ספציפית בחיידק C.diff מביאה לטיפול באנטיביוטיקה הפוגעת בו באופן ייחודי, והמקובל הוא לטפל ב-metranidazole (פלג'יל) או ב-vancomycin (Vancocin). רוב המומחים ממליצים על טיפול בפלג'יל במקרים הקלים יותר, וטיפול בוונקומיצין במקרים המתונים והקשים.

הטיפול ניתן בדרך כלל פומית, אך לעתים במקרים קשים במיוחד ניתן באופן משולב פלג'יל פומי יחד עם עירוי תוך-ורידי של ונקומיצין.

למרות שהדבר נשמע פרדוקסאלי, רבים מזהירים נגד טיפול תרופתי לעצור מצבי שלשולים, שכן תיאורטית לפחות, טיפולים אלה עלולים לפגוע ב"מאמצי" הגוף לפלוט את החיידק C.diff.

מאידך גיסא, תרופות כגון cholestyramine (שם מותג Questran) או colestipol  (שם מותג Colestid), שהן בעלות אופי של פולימרים דמויי-resin, הנלקחות באופן פומי להפחית רמת כולסטרול, עשויות להפחית את תסמיני החיידק על ידי קשירת הטוקסין שלו ל-resin הפולימרי.

אך למרבה האכזבה ה-resin קושר גם ונקומיצין, לכן אין לטפל בשני התכשירים הללו בעת ובעונה אחת. במקרים חמורים של CDAD והתרחשות של מגה-קולון טוקסי שהוא מצב מסכן חיים, יש מצבים המחייבים אף הרחקה שלמה של המעי הגס בניתוח. 

טיפולים חלופיים או כאלה שנמצאים עדיין בשלב ניסויי

ברוב המקרים, הדבקות קלות עד מתונות ב-C.diff מגיבות היטב לטיפול בוונקומיצין או בפלג'יל. אך מטופלים אחדים לא מגיבים היטב, ויש כאלה בהם התסמינים חוזרים מיד לאחר הפסקת הטיפול.

כיוון ש-C.diff מרים ראש כאשר חיידקי המעי הרגילים מדוכאים, גישה הגיונית היא להחדיר למעי חיידקים בלתי מזיקים המוכרים כחיידקים פרוביוטיים.

יש ראיות מעט סותרות לגבי יעילות הגישה האחרונה במקרה של C.diff, חלקן טוענות שחיידקים פרוביוטיים השייכים ל-Saccharomyces  או ל-Lactobacillus, עשויים להפחית את הסיכון להופעת CDAD, אך יש רק ראיות קלושות לכך שחיידקים פרוביוטיים יכולים להחיש את ההחלמה כאשר CDAD נמצא בעיצומו.

תרופה אחרת שנוסתה לטיפול בCDAD היא rifaximine (שם מותג Xifaxan) שהיא אנטיביוטיקה פומית שאינה נספגת במעי, ואשר אושרה על יד ה-FDA לטיפול בשלשולים של מטיילים, וניסויים אחדים בהיקף מצומצם הציעו שתרופה זו עשויה להיות יעילה במקרי CDAD.

עוד גישה שנוסתה עם תוצאות מבטיחות במקרים של CDAD מתון היא בטיפול ב-resin ניסויי עדיין הקושר טוקסין והידוע כ-tolevamer. גישות נוספות שנוסו בהתנהלות עם CDAD הן עירוי תוך-ורידי של אימונוגלובולין מה שידוע כ-IVIG, בה מקטע נסיוב המכיל נוגדנים מתורמים בריאים, עשוי להכיל נוגדנים שינטרלו את הטוקסין של C.diff.

גישה טיפולית נוספת התפרסמה בינואר 2010 ב-New England Journal of Medicine, המייצגת מחקר רב-מוסדי בארה"ב. במחקר זה נכללו 101 מטופלים עם CDAD בקבוצה טיפולית שבנוסף לטיפול בפלג'יל או בוונקומיצין, קבלו גם שני עירויים ורידיים של 2 נוגדנים חד שבטיים (monoclonal) המכוונים כנגד טוקסין A וטוקסין B של החיידק.

קבוצת ביקורת של 99 מטופלים עם CDAD  טופלו רק בטיפול האנטיביוטי המצוין.

ניסוי זה מצא ששיעור חזרת התסמינים של CDAD היה 7% בקבוצת המטופלים בעזרת הנוגדנים כנגד הטוקסינים של החיידק, לעומת 25% של חזרת תסמינים בקבוצת הפלצבו.

עוד היבט טיפולי שנוסה באלה שיש להם מגבלה בנטילה פומית של ונקומיצין, היא בהחדרת האנטיביוטיקה למעי הגס בעזרת חוקן.

נראה שהאתגרים שמעמיד קלוסטרידיום זה בפני החוקרים בתחום המחלות הזיהומיות, אינם פשוטים, ויידרשו עוד רעיונות ופתרונות יצירתיים בעתיד להתמודד איתו.

רוב המטופלים עם CDAD קל עד מתון משתפרים תוך 10 עד 14 ימים של טיפול עם פלג'יל או עם ונקומיצין. אם CDAD הייתה הידבקות רגילה יש להניח שבכך היה המצב משתפר והבעיה נפטרת. אך מתברר שבערך 20% מהמטופלים נכנעים לתסמיני מחלה חוזרים לאחר סיום הטיפול האנטיביוטי.

שני תרופות אנטיביוטיות אלו הורגים את צורת החיידק הפעילה, באופן שמפסיק את ייצור הטוקסינים של החיידק, והשלשולים פוסקים. אך כיוון שטיפול זה אינו הורג את הנבגים, יתאוששו אלה לאחר הפסקת הטיפול האנטיביוטי, ותסמיני CDAD יופיעו שוב.     

ברוב סוגי ההידבקויות עם חיידקים פתוגניים, כישלון של טיפול אנטיביוטי מצביע על כך שהפתוגן הפך עמיד לתרופה האנטיביוטית הרלוונטית.

אך במקרה של C.diff אין הדבר כך, כיוון שחיידק זה נשאר כמעט תמיד רגיש לפלג'יל ולוונקומיצין. אף על פי כן, אותה פאזה בה החיידק נותר במעיו של המטופל כנבגים של החיידק, היא נמקשה על ההחלטה מהו ארך הטיפול הרצוי, כדי למנוע גל שני ושלישי של תסמינים כאשר חיידקים פעילים מתפתחים מהנבגים.

התנהלות עם קלוסטרידיום דיפיסיל

הידבקות בחיידק זה ניתנת למניעה. מניעה מתחילה באבחון מוקדם של מטופל הנושא את החיידק במעיו, ובמקרה זה יש להעבירו לבידוד.

כמעט כל בתי החולים מתבססים על ג'ל לניקוי ידיים על בסיס אלכוהול, אך C.diff הוא יוצא דופן גם בהקשר זה, כיוון שהנבגים שלו אינם ניזוקים מאלכוהול. לכן רצוי שהצוות המטפל בו ישתמש בסבון, או יקרצף את כפות הידיים עם נוזל חיטוי המכיל כלורוהקסידין ואיזופרופאנול.

כיוון שנבגי החיידק הם בעלי עמידות לחודשים ארוכים על פני בגדים או כלי מיטה או משטחים, רצוי שגם אלה יטופלו על ידי תמיסת היפוכלוריט (אקונומיקה) או בהרתחה ממושכת.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע