על המעבדה הארצית המורחבת לזיהוי מומים מולדים הניתנים לטיפול

על המעבדה הארצית המורחבת לזיהוי מומים מולדים הניתנים לטיפול

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רופא ילדים מסוּר ומוּכר מהמכון להתפתחות הילד בשיבא, סיפר לי פעם על תחושת הכעס הפוקדת אותו מדי פעם כשהוא מאבחן תינוק, או ילד בגיל הרך עם מחלה מטבולית מוּלֶדֶת קשה, המלווה אותו מיומו הראשון, לעתים באופן סמוי, אך לעתים אף עם תסמונות סוערות. ולמה הכעס? על כי תינוק זה נאלץ לשלם מחיר כה יקר על "מִשְגים של הטבע" בלשונו של הרופא, במוטציה הגורמת לחסר של אנזים מסוים, זה או אחר, וממילא להצטברות של תוצר עודף של חילוף חומרים, הפוגע אנושות באותו תינוק עד כדי גרימת נכות ואף מוות.
כשמדובר במשגים של הטבע, הכול נזכרים ברופא הבריטי Archibald Garrod, שחיבר בשנת 1923 את מאמרו האלמותי על "Inborn errors of metabolism", דהינו "השגיאות המוּלדוֹת של חילוף החומרים", אותן שגיאות בחומר הגנטי, המועברות בתורשה, תוך גרימת מפגע קשה, לעתים קטלני. הרופא האנגלי Garrod, שטבע את הביטוי שהפך קלאסי התייחס באופן מפורט באותו מאמר מתחילת המאה הקודמת, לחמישה מצבים של מפגע מוּלד: לַבקָנוּת (אלביניזם)-המתבטאת בחסר של הפיגמנט מלנין בעור ובשיער; ציסטינוריה-הפרשה מרובה של חומצת האמינו ציסטין בשתן, תוך גרימת אבנים בכליות ובדרכי השתן; פורפיריה-בה יש הצטברות רבה של פורפירינים, תוצרי פירוק של המוגלובין, תוך גרימת תסמונות שונות מכאבי בטן, רגישוּת בעור ועד תופעות נוירולוגיות קשות; פנטוזוריה-הפרשה מוגברת בשתן של סוכרים קצרים עם 5 פחמנים "פּנטוזות" כגון קסילוזה וארבינוזה; אַלקָפּטוֹנוּריָה-הפרשה מוגזמת של חומצה הומוֹגֶנטיסית בשתן, השוקעת במרוצת השנים בסחוס ובעצם וברקמות חיבור.

מעניין לציין שאף לא אחד מחמשת הפגמים שתאר Garrod במאמרו החלוצי, היה קטלני באופיו. לבקנות, פורפיריה, ציסטינוריה, פנטוזוריה ואלקפטונוריה, כולם פגמים גנטיים עם חסר של אנזים זה או אחר, אך אין במפגעים אלה כדי גרימת מוות, פרט לסבל האסתטי, לאי-נוֹחוּת, לכאבים ואף לפגיעה תפקודית באיברים מסוימים.

בעשרות השנים מאז Garrod אותרו ונלמדו פגמים גנטיים מוּלָדים רבים, עשרות רבות מהם, שמשמעותם מחלה קשה, לעתים עד גרימת מוות בגיל הצעיר, או חיים של סבל עם פיגור שכלי עמוק וכיוצא באלה. חלקם הגדול של מפגעים גנטיים אלה נדירים מאוד למזלנו, עם תדירות של אירוע אחד ל-50 אלף עד מיליון תינוקות. אך יש ביניהם מפגעים גנטיים שכיחים יותר, עד כדי מקרה אחד לאלפים בודדים של יילודים. יתרה מכך, יש ביניהם מפגעים שאם מזהים אותם ממש עם הלידה, ומתחילים לטפל בתינוקות אלה באופן תרופתי, או שמא בדיאטה חמורה המותאמת למפגע, ניתן להציל ילדים אלה מהתפתחות הפגיעה המוחית או הגופנית, עד כדי התפתחותם לילדים בריאים ותקינים מבחינה תפקודית ובריאותית, ילדים שיתבגרו ויהפכו למבוגרים בריאים לכאורה ומתפקדים כמו כל אחד מאיתנו.
ואכן שניים מן המפגעים האחרונים החלו להיות נסקרים בתינוקות עם לידתם בארצות המערב בעיקר כבר מאמצע המאה הקודמת, וביניהם גם בישראל. הבה נתעכב עליהם בקצרה ונסביר את עיקרון הבדיקה. מדובר בשני מפגעים גנטיים מוּלדים: פֶנילקֶטוֹנוּריָה ותת-תריסיות.

פניקטונוריה או כפי שהיא מכונה בקצרה PKU, היא מפגע בו בגלל חסר של אנזים מסוים, פניל-אלנין הידרוקסילאזה, האמור להסב את חומצת האמינו פניל-אלנין לטירוזין, וכאשר חסר אנזים זה, יש בדם הצטברות של פניל-אלנין, עד רמות הגבוהות פי-10 ומעלה מרמתה התקינה של חומצה אמינית זו, דהינו ריכוז הנמוך מ-2 מיליגרם לדציליטר. פנילקטונוריה זוהתה לראשונה בשנת 1934 על ידי הרופא הנורווגי Fölling בשני ילדים מפגרים, והחל משנת 1958 התחילו בארה"ב את סקירת היילודים למחלה זו בשיטת Guthrie, הוא עצמו אב לילד מפגר שאובחן עם PKU. אם רמת פניל אלנין מטפסת לרמות המוגברות של מעל 20 מיליגרם לדציליטר, גורם הדבר לפגיעה בהתפתחות התקינה של המוח ולפיגור שכלי משמעותי.
לכן, אם בדיקת דמו של היילוד אמנם מוכיחה שמדובר במקרה של תינוק עם PKU, מייד מעבירים אותו לדיאטה מאוד קפדנית, המכילה רמה נמוכה של פניל-אלנין, ומדובר בפורמולה הידועה כ-lofenlac, שעל התינוק, המתפתח לילד המתפתח לנער להקפיד באכילתה, עד הגיעו לגיל 15 שנה לערך, תוך הימנעות מאכילת בשר ומוצרי מזון אחרים המכילים פניל-אלנין בשפע, או שתיית משקאות כקוקה-קולה המכילים חומר המתקה הידוע כאַספּרטָם שהוא תרכובת של שתי חומצות האמינו אספרטית ופניל-אלנין.

בהגיעם לגיל 15 שנה לערך, ניתן להיגמל בהדרגה מהדיאטה הקפדנית, והבלתי מפתה בעליל של lofenlac, ולעבור למזון רבגוני האהוב על כל הילדים בגיל האמור. ומה הסיבה שניתן להרפות מהדיאטה דלת פניל-אלנין? מקובל שבגיל 15 מגיעה התפתחות המוח מהבחינה האנטומית לבשלות, באופן שריכוזים גבוהים של פניל-אלנין, כאלה הצפויים בדם עם המעבר למזון רגיל, כבר אינם יכולים לגרום לנזק להתפתחות המוח, ואכן צעירים אלה מגיעים להתפתחות אינטלקטואלית תקינה. ובכל זאת, מגבלה אחת קיימת לגבי נשים שאובחנו בלידתן כלוקות ב-PKU, והקפידו לצרוך את הדיאטה דלת פניל-אלנין עד לאמצע שנות העשרה שלהן.
נשים צעירות אלה המגיעות לפרקן, נישאות ומבקשות להביא ילדים לעולם, צריכות להקפיד בשעת התחלת ההיריון, או אף מעט קודם לכן, לחזור לדיאטה דלת פניל-אלנין, כל זאת למשך 9 חודשי ההיריון. המניע למגבלה זו, הוא בכך שאם לא תקפיד האישה ההרה הלוקה ב-PKU לצרוך lofenlac משך חודשי הריונה, תעלה בדמה רמת פניל-אלנין לאותן רמות מוגזמות כפי שהיינו מצפים ממי שחסר את האנזים המסב פניל-אלנין לטירוזין. אם אמנם היה מתרחש תסריט כזה, היה העובר המתפתח ברחמה של אישה צעירה זו חשוּף לרמות פניל-אלנין גבוהות, ומוחו של העובר היה נפגע במהלך ההתפתחות העוברית שלו, והיה עלול להיוולד עם פגיעה מוחית שתתבטא בעתיד בפיגור שכלי.

המרכז הארצי לסריקת יילודים ל-PKU החל את פעולתו במכון לכימיה-פתולוגית במרכז הרפואי שיבא בתל השומר כבר בשנת 1964, ובמשך 42 השנים שחלפו נסקרו בו למעלה מ-3.3 מיליון תינוקות, למעשה כל התינוקות שנולדו בפרק זמן זה בישראל. לאורך תקופה זו התגלו למעלה מ-550 ילדים שאובחנו כלוקים ב-PKU, שהוחל בהם טיפול מיידי בדמות הדיאטה האמורה, בנוסף לפיקוח מתמיד ושוטף בבדיקות תקופתיות לניטור רמת פניל-אלנין בדמם, כדי לבדוק את מידת ההיענות וההקפדה מצד ההורים והילדים עצמם באשר לצריכה קפדנית של מזון דל בפניל-אלנין.
לשביעות רצון של כולם אכן פעילות עקבית, קפדנית ועיקשת זאת לאורך למעלה מארבעים שנה, הוכיחה את עצמה: כל התינוקות טופלו היטב באופן שמנע מהם פיגור שכלי, והם התפתחו ושגשגו כילדים תקינים ובריאים לכל דבר, סיימו לימודיהם בבתי הספר, התגייסו לצבא, וחלקם אף המשיכו ללימודים אקדמיים. רבים מאלה שהגיעו לפרקם נִשׂאוּ, והם בעלי משפחות, כאשר ילדיהם בריאים ואינם לוקים ב-PKU. מבחינת השכיחות של מפגע זה, הנתונים מרתקים: בכל עשרות שנות הסקר של PKU מעולם לא התגלה תינוק נושא פגם זה במשפחות אשכנזיות טהורות, דהיינו שההורים אשכנזים, והסבים והסבות אשכנזים. לעומת זאת, PKU מופיע בקרב האוכלוסייה הערבית בתדירות של מקרה לכל כ-7,000 יילודים, ובקרב האוכלוסייה היהודית ממוצא מזרחי התדירות של PKU היא בערך אחת לכל 9,000 תינוקות.

ומה באשר לזיהוי וטיפול בתת-תריסיות מלידה (קְרֶטיניזם)? מדובר בפיגור שכלי משמעותי, המלווה בפיגור בגדילה וחוסר בשלות העצמות באותם מקרים בהם תת-תריסיות מלידה לא טופלה במועד. גם יילודים שהתעכבה בהם תחילת הטיפול, מפתחים בעיות נוירולוגיות, צורת הליכה חריגה, קושי בדיבור, והתנהגות אוטיסטית. בנוסף לטיפוס הנוירולוגי, יש קרטיניזם מטיפוס מיקסאֶדֶמי בה שולטת בצקת של ריריות, ואף היא מתאפיינת על ידי פיגור שכלי, פיגור קשה בגדילה, אך ללא מאפיינים נוירולוגיים חריפים.
בצקת הריריות נובעת מהצטברות של המלח NaCl בחללים הבינתאיים, העור נראה תפוח כתוצאה מאגירת חלבון-mucoprotein. השכיחות של תת-תריסיות מלידה שונה במדינות שונות: בארה"ב היא בערך מקרה לארבעת אלפים, ובישראל היא עומדת על מקרה לכל 3,200. בין הערבים בגדה המערבית שכיחותה 1:2,000 אך בקרב האוכלוסייה הערבית במזרח ירושלים היא אף מגיעה ל-1:1,500. המפגע שכיח בבנים פי 2 מאשר בבנות, והוא עלול לנבוע מבלוטת תריס חורגת (ectopic), מהיעדר או התפתחות לקויה של הבלוטה, מהפרעה משנית בייצור הורמוני בלוטת התריס או כתוצאה משיבוש בתפקוד יותרת המוח, המפרישה את ההורמון TSH המגרה בבלוטת התריס את ייצור הורמוני הבלוטה.

החל מתחילת שנות ה-70 החלו מבצעים במכון האנדוקריני במרכז הרפואי שיבא, סקירה ארצית של יילודים לאיתור תת-תריסיות. הבדיקה היא מעבדתית שכן התסמינים בלידה של תת-תריסיות עדינים, בלתי מורגשים, באופן שאבחון קליני יכול לאתר אך מעט מהיילודים עד גיל חודשיים, ואילו מקרים קלים עלולים להיות בלתי מאובחנים עד גיל שנה וחצי. במעבדה מתקבלת דגימת דם הנלקח מעקב היילוד בין 48 שעות עד 72 שעות מהלידה שכן בשעות הסמוכות ללידה חלה דווקא עלייה תלולה ברמת TSH ו-T4, ולכן יש להמתין מעט להתייצבות רמתם. פגים נדגמים לצורך בדיקה זו שבוע מלידתם. במעבדה מודדים ראשית את רמת הורמון הבלוטה תירוקסין (T4), ולאחריו נמדדת רמת ההורמון TSH המופרש מיותרת המוח. אם נמדדת רמה של T4 נמוכה מ-5 מיקרוגרם לדציליטר, ורמה של TSH הגבוהה מ-30 מילי-יחידות לליטר, מדובר בתת-תריסיות אמיתית. לעומת זאת כאשר רמת T4 הנמדדת נמוכה מ-4 מיקרוגרם לדציליטר אך רמת TSH נמוכה יחסית (10 מילי-יחידות לליטר) החשד הוא לתת תריסיות חולפת. הטיפול המקובל הוא במתן הורמון הבלוטה החסר-T4.

אך על פי שיקול דעת הרופא המטפל ייתכן ביצוע של בדיקות בירור נוספות, כגון רמת TBG או thyroxine binding globulin, החלבון הקושר T4 בדם, מדידת רמת ההורמון TRH המופרש מההיפותלמוס במוח והוא שמשרה שחרור TSH מיותרת המוח, רמת נוגדנים עצמיים ל-TPO או thyroid peroxidase שהוא אנזים חיוני בבלוטת התריס, כמו גם צילומי רנטגן לקביעת בשלותן של העצמות הארוכות, קליטת יוד רדיואקטיבי או האיזוטופ טקנציום- 99 לבחינת מבנה ותפקוד בלוטת התריס, כמו גם בדיקת על-שמע (ultrasound) להערכת מבנה הבלוטה.
במאמר ההמשך נתאר את המעבדה המורחבת העתידית המוקמת במרכז הרפואי שיבא, ובה ייסקרו ביילודים 27 מומים מולדים שונים.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע