השמנה, השמנת יתר. על המנגנון המורכב-והמופלא-הקשור להשמנה: תאי שומן, הורמונים ועוד…. חלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המוח משחק כידוע תפקיד מרכזי כמעט בכל פעילות בגופנו. לא ייפלא אפוא שלמוח תפקיד חיוני גם בבקרה ובפיקוח על משקל הגוף, על ידי פיקוח על התיאבון או השובע, וכן על דרגת המוטיבציה לעיסוק בפעילות גופנית, וכמובן בניהול המנגנון המכוון את האנרגיה לאיברים שונים בגוף.

כזכור אכילה ומנגד פעילות גופנית, הם שני האחראים למאזן הקלוריות בגוף, וממילא למידת ההשמנה. ואמנם, בבסיס המוח אנו מוצאים את ההיפותאלאמוס, אזור קטן יחסית האחראי לפעילויות המווסתות אנרגיה של המוח, כאשר נמצא בו את מרכזי ה"תיאבון" וה"שובע". על ידי גירוי התיאבון או תחושת שובע לסירוגין, המוח מסוגל לפקח ולאזן את מאזן האנרגיה בגוף על בסיס יומיומי.

המוח יכול גם על ידי שליחת איתותים לדכא מערכות בלתי חיוניות בגוף כמו גדילה או מערכת הרבייה, כאשר יש חסר בולט במאגרי השומן בגוף, ומקודם יש כמובן לדאוג לצרכים קיומיים של הגוף. אך כדי שהמוח יוכל לווסת ולפקח על פעולות אלה, הוא חייב לקבל מידע מהרקמות ההיקפיות מה מצב "היתרה" או "החובה" של אנרגיה ברקמות אלה.

כיצד מגיעים איתותים אלה למוח? מולקולות שונות משפיעות על התיאבון על פי רמתן בדם, כגון גלוקוזה שהוא תוצר פירוק של פחמימות במזון, אך גם הורמונים שמקורם במערכת העיכול כגון אינסולין וגםCCK   או cholecystokinin.

אך רק בשנת 1994 התגלה ההורמון לפטין (leptin), המפקח על חלק ממידע זה המגיע למוח והקשור למאזן האנרגיה האצורה ברקמת השומן בגוף, והתגלית נעשתה באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק על ידי Jeff Friedman.

תגלית זו, מקורותיה בזן עכברים שמנים במיוחד מזן ob/ob (כאשרob  מבטא obese), בעלי תיאבון רב ודרגה נמוכה של בזבוז אנרגיה, והיו אלה פרידמן ואנשיו שהצליחו לפענח את סודם של עכברים מאוד שמנים אלה, על ידי זיהוי המוטציה בגן הרלבנטי. הם גם הגדירו לראשונה גן הפעיל בעיקר בתאי שומן, אשר קודד לחלבון אשר נוצר באופן משובש באותו זן של עכברים שמנים, שיבוש שהיה אחראי להשמנה הנצפית.

החלבון האמור זכה לשם לפטין שכן ביוונית leptos פירושו רזה, ואכן כאשר הזריקו לפטין לעכברים השמנים, פחת משקלם על ידי הפחתת התיאבון בהם, והגדלת בזבוז האנרגיה על ידם.

עד מהרה נמצא שהחלבון לפטין אמנם פגום גם בבני-אדם עם צורה מאוד נדירה של השמנה יוצאת-דופן בגיל צעיר ביותר. באנשים אלה החדרה של חלבון לפטין אנושי סייעה להם לאבד משקל בדומה למצב בעכברים.

מערכת זו הראתה לראשונה שקיימת מערכת פיסיולוגית בגוף, בה תאי שומן (אדיפּוֹציטים) שולחים מסר הורמונאלי המבטא את המצב מאזן האנרגיה שלהם: ככל שתאים אלה מכילים יותר טריגליצרידים, הם מייצרים יותר לפטין, והמוח מגיב להורמון זה על ידי הפחתת התיאבון. לעומת זאת, כאשר יש בעיה בייצור הלפטין, או כאשר תאי השומן אמנם חסרים את מאגרי השומן הטריגליצרידי, המוח נוטה להאמין שהגוף רעב, והוא מחזק את תחושת הרעב והאכילה שבאה בעקבותיו.

המחקר האינטנסיבי על פעילות לפטין מצביע על ההיפותאלאמוס כעל האזור במוח שהוא במרכז הפיקוח על מנגנוני ההשמנה. בהיפותאלאמוס ישנו אזור הידוע כ-acruate nucleus, הממוקם במקום שפעם התייחסו אליו כאל "מרכז השובע", ובאזור זה משפיע לפטין בעת ובעונה אחת על שתי אוכלוסיות סמוכות של תאי-עצב (נוירונים), המפקחות על תחושת התיאבון בדרכים מנוגדות: קבוצת נוירונים אחת מייצרת פפטיד הידוע כ-α-MSH, או α-melanocyte stimulating hormone, המשפיע להפחתת התיאבון, וכמובן להפחתה במשקל. קבוצת נוירונים אחרת מייצרת שני נוירופפטידים, NPYאו neuropeptide Y, וכן AgRP או Agouti related peptide, כאשר שני אלה דווקא מעודדים אכילה וגורמים להשמנה.

האופן בו מגיב לפטין עם שתי קבוצות תאים אלה, מתוחכם ביותר. נוירונים המייצרים α-MSH קשורים לנוירונים אחרים באזור אחר בהיפותאלאמוס הנושאים חלבון הידוע כMC4R- או melanocortin 4 receptor, שעל ידי השפעול שלו נחלש התיאבון. AgRP, הפפטיד המעודד  אכילה, הוא אנטגוניסט של MC4R, ומונע את השפעול של האחרון. כלומר, לפטין פועל לגירוי MC4R בדרך כפולה, הן על ידי נוירונים המייצרים α-MSH והן על ידי עיכוב האנטגוניסט של נוירונים אחרונים אלה. באותו זמן לפטין משפיע גם על אזור צדדי בהיפותאלאמוס, שהיה ידוע פעם כמרכז הרעב או האכילה: קבוצת תאים אחת במרכז זה מייצרת חלבון קטן הידוע כ-MCH או melanin concentrating hormone, וידוע שרמתו של MCH עולה בעכבר השמן ob/ob, ומכאן שלפטין באופן נורמאלי מדכא את ייצורו של MCH.

אך חשוב להבין שעם כל החשיבות בגילוי לפטין ופעילותו, אין להמעיט במורכבות הרבה של האופן בו מגיב גופנו לגירויים בנושא רעב ושובע, ולא נקשור את כל הכתרים ללפטין בלבד. אותם תאים ומרכזים במוח הקשורים לרעב ולשובע באיזור ההיפותאלאמוס, מגיבים גם לגירויים ולגורמים אחרים. חלק מגירויים נוספים אלה נקראים "גירויים ויסצראליים" או גירויים המגיעים מהקְרביים. "בטן מלאה" היא סימן ברור לכך שאכלנו ממש לאחרונה, מה שאמור לגרום לדיכוי התיאבון המיידי.

מצב זה של קיבה מלאה ומנופחת  מועבר באיתות למוח על ידי סיבי עצב הרגיש להתנפחות-מתיחת קיבה ומעיים זו. איתות עצבי זה מגיע לאותם מרכזים המפקחים על התיאבון. בדומה, גם בכבד המגיב לשינויי האנרגיה החלים בגוף כתוצאה מקליטת מזון, נוצרים איתותים עצביים המועברים אף הם למוח דרך ה-vagus או העצב התועה.

גם ההורמון אינסולין, המיוצר בבלוטת הלבלב בתגובה לעליית רמת הסוכר גלוקוזה בדם, מגיב כנראה באופן ישיר על נוירונים בהיפותאלאמוס כדי לדכא תיאבון, ועוד מספר הורמונים הנוצרים במעיים כתגובה למזון העובר בהם, נודדים אף הם למוח והשפעתם דומה לזו של האינסולין.

בין אלה הזכרנו כבר את CCK או cholecystokinin, המשתחרר לדם ומשוגר למוח בסיומן של ארוחות וגורם לתחושת שובע לטווח קצר. פפטיד אחר, PYY, משתחרר מהמעי הדק לדם ואף הוא משוגר למוח לאותה מטרה. עד כה רק פפטיד אחד המיוצר במעי שתפקידו דווקא לדרבן את התיאבון זוהה בוודאות: מדובר ב-ghrelin הנוצר בבלוטות בקיבה 20 עד 30 דקות לפני ארוחה, והוא עשוי לאותת לתחושת רעב, ומוּכנוּת של הקיבה לארוחה קרובה.

 אכן, אחר שנים רבות בהן התייחסו לרמת השומן בגוף כאל אתר פסיבי מבחינה מטבולית, אך לאחר גילוי לפטין מכירים כיום ברקמת השומן כ"בלוטה להפרשה פנימית" בדומה לבלוטות הורמונאליות קלאסיות.

הגילוי של לפטין בעכברים, הביא לזיהוי של מספר קטן של אנשים שמנים מאוד שניתן היה לכאורה להסביר את בעייתם בפגם גנטי יחיד. זהו כאמור מצב נדיר אך כמו תמיד ניתן ללמוד מהיוצא מן הכלל על הכלל. כך נמצאו מספר קטן של אנשים עם מוטציה בגן שלהם המייצר לפטין, או בגן המייצר את הקולטן (receptor) ללפטין, או שאותרה בהם מוטציה בגן המייצר את החלבון POMC, שהוא הקודמן (precursor) לפפטיד MSH המדכא בהיפותאלאמוס את התיאבון. ב-3 עד 5% בין אנשים עם השמנה קיצונית אותרו מוטציות המביאות לאיבוד תפקודם של הקולטנים ל-MC4, או MC4R. כזכור קולטנים אלה הם היעד של ההורמון MSH, האמור להשפיע על הפחתת התיאבון, ובשיבוש פעולתו בתיאבון גובר ואיתו השמנת היתר. ברוב אלה עם המוטציה האחרונה, רק אחד משני העותקים של הגן פגום, ולכן הם נותרים עם 50% מפעילות הקולטן ל-MC4, וזוהי "חצי נחמה" שאם לא כן השמנתם הייתה קטלנית.

אך האמת צריכה להיאמר: רוב האנשים השמנים, לא יכולים לייחס את משמניהם למוטציה זו או אחרת שאינה ניתנת לשליטה. יתרה מכך, ברוב האנשים השמנים דווקא רמות ההורמון לפטין אפילו גבוהות יותר מרמתן באנשים רזים, והדבר נשמע אבסורדי אם אנו מייחסים ללפטין תכונות של איבוד תיאבון לאכילה.

אכן, ממצא זה הביא לרעיון שרוב האנשים השמנים עלולים לסבול מסיבה כלשהי מעמידוּת לפעולת לפטין (leptin resistance), באופן שלפטין אמנם מיוצר אצלם בשפע, אך אותם מרכזי בקרה שאמורים להיות מושפעים מלפטין, אינם מגיבים כיאות. לא ייפלא אפוא שכאשר אנשים אלה טופלו בעזרת הזרקת לפטין, לא הייתה כל השפעה או תגובה לטיפול זה. כצפוי בקרב החוקרים בתחום כה אטרקטיבי, היה עניין להבין מה הבסיס המולקולארי לעמידות זו ללפטין.

עד כה התגלו 2 חלבונים התורמים לכאורה לעמידות ללפטין במוח ואף ברקמות היקפיות. אחד משני חלבונים אלה נקרא SOCS3, והוא מיוצר על ידי נוירונים בהיפותאלאמוס שבדרך כלל מגיבים ללפטין. נראה ש-SOCS3יכול לחסום את האיתות של לפטין בתאים אלה. חלבון שני,PTP1B , מחליש את איתות הלפטין התוך תאי המטרה שלו, ובניסויים בעכברים נמצא שהקטנת רמת שני חלבונים אלה בכל הרקמות, או אפילו הפחתת רמתם רק בנוירונים, הופך עכברים אלה ליותר רגישים ללפטין, וכמובן מפחית במשקלם. לא ברור עדיין אם מה שנכון לגבי עכברים רלבנטי גם בבני-אדם.

נמשיך ונדון בנושאי השמנת-יתר ודרכים להתמודד איתה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע