על המנגנון המורכב-והמופלא-הקשור להשמנה: תאי שומן, הורמונים ועוד…. חלק ב`

חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נראה שלנוכח כל המנגנונים הפיסיולוגיים-הורמונאליים המורכבים שתוארו בחלק א' של מאמר זה, ועוד מרכיבים נוספים בפסיפס זה שעדיין לא נחשפו, אנו תמהים האם ניתן להתערב באופן יעיל במהלך "הטבעי" של מנגנוני התיאבון וההשמנה, בכל הקשור למניעת השמנת-יתר?

כידוע בנושא ההשמנה, משטר אכילה סביר ופעילות גופנית סדירה, הם המשפיעים ביותר על ממדי הגוף, ונראה ששינויי התנהגות שלנו בכל הקשור לאכילה ופעילות גופנית עשויים לסייע להפחית כ-10% ממשקל גופנו בהתנהלות לא מיוסרת מדי של "דיאטות רצח" ומבצעי הרזייה מתישים בטווח זמן קצר, שברוב המקרים נידונים לכישלון ולהצטברות מתחדשת של הקילוגרמים המיותרים.

הבה נסקור בקצרה מספר גישות מודרניות בניסיון להילחם במשמני הגוף. נתחיל דווקא בגישה הנתפסת בעיני רבים כדרסטית ביותר, ומדובר באותם ניתוחים בריאטריים (bariatric surgery), שמטרתם להקטין את מימדי הקיבה או חלק מהמעי הדק, על מנת להמעיט את ספיגת המזון. ניתוחים אלה החלו למעשה כבר בשנות ה-50 במספרים קטנים אם כי משנות ה-90 הם הפכו ניתוחים מקובלים במינון הולך וגדל. המועמדים הטבעיים לניתוח זה הם מטופלים עם ערכי BMI של 40.0 ומעלה, או אלה עם BMI של 35.0 ומעלה, הסובלים ממפגעים שהשמנת-יתר גורמת, כגון יתר-לחץ דם, עודף שומנים בדם, סוכרת, דום-נשימה או תשניק בשינה, כאבי גב או בפרקי הברכיים, בעיות פוריות וקוצר נשימה. החל מאמצע שנות ה-90 משתמשים גם בגישה זעיר-פולשנית (לאפארוסקופית) בניתוחים בריאטריים, באופן המפחית בהרבה סיבוכים שלאחר הניתוח.

ארבע סוגי ניתוחים כאלה מקובלים כיום, ואלה הם:

1. הקטנת או הצרת הקיבה באמצעות טבעת-מתכווננת המורכבת בכניסה לקיבה ונוצר מעין כיס קיבה מוקטן. בכך נוצרת הגבלה ביציאה של המזון מהכיס האמור, כאשר המזון מותח את דופן כיס זה, ומופיעה תחושת שובע.

2. שרוול קיבה בו יוצרים בניתוח קיבה מוּצרת, מעין שרוול שנפחו 50-70 סמ"ק, ובכך משיגים הגבלה של כמות האוכל לכ-10% מנפח ארוחה רגילה. בניתוח זה משיגים בדיעבד גם את הקטנת רמת  ההורמוןghrelin  האחראי לתחושת הרעב אשר מקורו בקיבה, וממילא מושגת תחושת שובע.

3. מעקף קיבה, בו מחלקים את הקיבה ונוצר כיס קיבה קטן יותר, שמחברים ללולאת המעי הדק. במעבר ישיר של האוכל למעי נגרמת כמובן תת-ספיגה, וכן ירידה בהפרשת הורמון הרעב ghrelin ונוצרת תחושת שובע.

4. מעקף של התריסריון-בו מושגת תת-ספיגה ניכרת ואיבוד משקל כתוצאה מירידה בספיגת קלוריות במעי הדק. בניתוח זה נכללת הפחתת נפח הקיבה, מוקטנת הפרשת ההורמונים ghrelin ו-PYY המשתחרר מהמעי. 

הקושי הרב בו נתקלת התעשייה הפרמצבטית בתכנון תרופות יעילות להפחתה במשקל, נעוץ בעיקר בהיבטים של בטיחות תרופות אלה, כיוון שלא ניתן לבודד דיכוי תיאבון והפחתה במשקל מהתופעות המרכזיות הכרוכות באלה, כגון סוכרת ויתר-לחץ דם.

המחשה טובה לקושי האחרון היא התרופה rimonabant, שם מותג Acomplia, שהיה בשימוש באירופה זמן מה, אך לא קיבל אישור ה-FDA לשימוש בארה"ב בגלל חשש הולך וגובר מהתרחשויות של דיכאון ותחושת דאגנות (anxiety) במשתמשים בו. תרופה זו פועלת על ידי חסימת השפעול של קולטן במוח וברקמות היקפיות, הידוע כ-CB1. קולטן זה, מחזק את תחושת הרעב הנגרמת למשל בצריכת מריחואנה (The "munchies") והוא גם משפיע על פעולת מולקולת שומן הנוצרות ברקמות שונות.

נכון להיום, רק שתי תרופות-מרשם מאושרות בארה"ב לטיפול לטווח ארוך בהשמנת-יתר. Sibutramineשהחלה להיות משווקת משנת 1997 בשם המותג Mertidia, ופועלת על ידי הארכת משך החשיפה של נוירונים במוח לנוירוטרנסמיטורים נוראפינפרין וסרוטונין, ומקטינה בכך את תחושת התיאבון וממילא מפחיתה את המשקל.

השימוש בתרופה זו מוגבל כיוון שהיא נוטה להגביר את לחץ הדם ואת הדופק. תרופה נוספת, orlistat, הידועה בשם המותג Xenical, זמינה מ-1999 וכעת אף נמכרת ללא מרשם רופא, מפחיתה את כמות הקלוריות הנספגות במעי, על ידי הפחתת כמות השומן במזון הנספג, ותופעות הלוואי שלה מתונות.

גישות נוספות לפיתוח תרופות לדיכוי תיאבון כוללות עיכוב של המולקולות המעודדות תיאבון כמו MCH, NPY ו-ghrelin, או חיקוי מולקולות המדכאות-תיאבון כמו PYY, ו-MC4R, עליהן התעכבנו בחלק א' של מאמר זה.

הבעיה בגישות אלה, היא שהגוף נוטה לפצות עצמו במצבים של דלדול רקמת השומן, על ידי מנגנונים "חוסכי אנרגיה", לכן לא קל להשיג ירידה יעילה במשקל רק על ידי חסימת מולקולות המחישות תיאבון. גישה מבטיחה חדישה אחרת היא על ידי חסימת אנזימים המסייעים לאגירת שומן. לדוגמה, האנזים 11βHSD-1, גורם להורמון הסטרואידי קורטיזול להפוך מצורתו הבלתי-פעילה לצורה פעילה בתוך תאי הכבד ותאי רקמת השומן. קורטיזול פעיל באופן מקומי זה, גורם לשני סוגי התאים האחרונים לייצר יותר טריגליצרידים, ולפחות עכברי מעבדה נוטים להשמין כתוצאה מכך. בעכברים אלה מופיעה השמנה בטנית, לחץ-דמם עולה, מופיעה סוכרת, עולה רמת שומני הדם, בדומה למצב בבני-אדם הידוע כתסמונת המטבולית. מעכבים של האנזים 11βHSD-1כבר קיימים, ונמצאים בפיתוח תרופתי לטיפול בתסמונת המטבולית.

הגוף מפקח בכל רגע נתון על הדרישות האנרגטיות של תאים ברקמות השונות, בין השאר על ידי פיקוח על רמת הסוכר גלוקוזה המתקבל מהמזון, ואשר רמתו בדם מוגדרת באופן קפדני. כאשר רמת גלוקוזה בדם עולה מעל הרמה המקובלת, תאי ביתא בבלוטת הלבלב יפרישו יותר אינסולין כדי שתאי שריר או תאי רקמת שומן יקלטו את הגלוקוזה מהדם וישתמשו בו ליצירת אנרגיה.

הכבד לעומת זאת, יגיב למצב האמור על ידי ייצור עצמי מופחת של גלוקוזה. תאי רקמת השומן יהפכו את עודף האנרגיה שהם ספגו בצורת מולקולות הגלוקוזה, למולקולות שומן, טריגליצרידים. כאשר מזון אינו זמין, ורמת האינסולין נופלת, תאי השומן ישחררו לדם את הטריגליצרידים, אלה יעברו לכבד ושם יתפרקו לקטונים, היכולים לשמש כדלק לתאי הריר ולמוח.

אם בגופנו לא הייתה מערכת יעילה לוויסות המשקל, המשמעות הייתה כמובן כבדת משקל: כל אחוז בודד של צריכת אנרגיה בקלוריות מעבר למה שהגוף מבזבז, היה מביא באדם לעלייה של כ-27 ק"ג במשקלו במשך 30 שנה. יחד עם זאת יש להדגיש שהאבולוציה של גוף האדם, גורמת במרוצת אלפי השנים לשכלול ושיפור הביולוגיה של הגוף, תוך שהיא מתאימה את עצמה לצרכיו הגשמיים.

בשחר האנושות, כאשר האדם הקדמון דאג בעצמו לקיומו, קרי למזון שהגיש לפיו, היו מטבע הדברים תקופות "יובש" בהן הציד לא עלה יפה. בתקופות אלה הייתה משמעות הרבה יותר מודגשת של רקמת השומן, שאפשרה לקדמונינו לשרוד תקופות של תזונה חסרה עד כדי צום.

אותה אבולוציה קבעה באופן מושכל ביותר כעדיף לשמר את רקמת השומן בגוף (כמאגר לשעת חרום) מאשר לדלדל אותה. במרוצת השנים התחוללו שינויים זעירים אם כי בלתי פוסקים בהתייחסות של האבולוציה משיקולים קיומיים, ושל האדם עצמו משיקולים "אסתטיים" ו"בריאותיים" לעודף רקמת השומן.

לאחרונה, עם השלמת פרוייקט הגנום האנושי, ופענוח מסתרי הגנים המרכיבים את הכרומוזומים בתאי הגוף, נעשתה סריקה בקרב כ-39 אלף איש אישה באירופה כולו, ונתגלה גן המכונה FTO. גן זה ממוקם באדם על כרומוזום מספר 16, ונמצאו מספר ואריאנטים של גן זה, העשויים להיות קשורים לתופעת השמנת-יתר (obesity) באדם.

בכל מדינה בה נחקרו אלה עם ואריאנטים של FTO, נמצא שאלה עם עותק אחד של האלל לואריאנט האמור של FTO, שקלו בממוצע ב-1.2 ק"ג יותר מאלה ללא עותק זה, ומי שנשא את שני העותקים של האלל האמור שקל 3 ק"ג יותר מאלה נטולי עותקים אלה. גן זה מתחיל להתבטא במשקל עודף כבר מגיל 7 ומעלה, והוא גם כרוך בסיכון מוגבר לסוכרת type 2. ברור שבשלב זה עדיין אין כל מידע על הקשר המנגנוני, אם בכלל, בין השינוי בגן FTO לבין מנגנון ההשמנה, ולא ייפלא אם גנים נוספים עשויים לחבור לתהליך כה מורכב המתחולל בגופנו.

אלה המצדדים באפשרות שגנים מסוימים, או שינויים בגנים אלה, משחקים תפקיד בקביעת משקל הגוף, נסמכים לא אחת על התצפית לפיה יש פרטים באוכלוסייה שהם שמנים באופן בולט לעומת חבריהם הצנומים, וזאת למרות שתפריטם זהה, כמות המזון שהם בולעים זהה, ואף פעילותם הגופנית זהה. מה אם כן מביא להבדלים אלה אם לא הבדלים גנטיים? אכן, עד כמה איננו חשים במורכבות של גופינו כאשר אנו לועסים בשקיקה אומצת בשר או גומעים בהנאה משקה קל בחום היום. רעב וצמא, ותחושות שובע ורוויה, כל אלה נקבעים במערכת מרתקת בה הורמונים המופרשים מהמעי, או הקיבה, או תאי גוף שונים, מאותתים למוח על חסר או על עודף במרכיב תאי הקשור למאזן האנרגיה שלו, והמוח יקבע את מידת הרעב או התיאבון שיביאו אותנו לנגיסה הבאה או ללגימה הבאה. בתיאבון, אך במידה! 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע