חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על המנגנון הביוכימי של היווצרות צינית או שיגָדוֹן (gout) וההתנהלות הקלינית במפגע זה. חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

 פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,   פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


צינית, שיגָדוֹן ופּדַגרָה, הם שלושה שמות נרדפים למחלה עתיקה ומכאיבה הידועה יותר כ-Gout. בין אלה שלקו במחלה זו על פי התיאורים הרפואיים נמצא את אסא מלך יהודה, ספטימיוס סוורוס קיסר רומי, הנרי השמיני, ובין אלה שאינם מלכים, פאול רובנס, הצייר הפלמי הנודע.


נראה ששם המחלה-gout נובע למעשה מאי-הבנה: מקורו במילה הלטינית gutta, שפירושה טיפה, והיא מבוססת על הרעיון של הרופא הרומי הדגול גלניוּס, שמחלה זו נובעת מטפטוף טיפות “נוזל רע” שיש בו תערובת של “ארבעה נוזלי גוף” וביניהם שתן אל תוך המפרקים, בעיקר של אצבעות אך גם במרפקים.


במרוצת מאות השנים נחשבה gout כ”מחלתם של אנשים עשירים ובעלי בשר”, המרבים באכילת מזון עתיר בחלבונים ושומן ובשתיית אלכוהול, אם כי הגישה העכשווית שוללת כל קשר בין gout לעושר, עמדה חברתית או סביאה ושתייה. יחד עם זאת מוּסכמה עממית אחת נותרה בעינה והיא בהחלט נכונה: gout היא בעיקר מחלתם של גברים, כאשר 87% מהלוקים בה הם אכן גברים, וניתן לקבוע שהיא אמנם שכיחה יותר בין גברים שמנים. זו בהחלט מחלה שכיחה יחסית, המתגלה מדי שנה בכ-3.4 מיליון גברים בארה”ב, מה שהופך אותה למפגע השכיח ביותר של דלקת פרקים שיגרנתית בגברים מעל גיל 40 שנה. Gout שכיחה יחסית יותר בתושבי האיים באוקיינוס השקט, כמו גם בקרב מָאוֹרים בניו-זילנד. דווקא בקרב המיעוט האבּוריג’יני באוסטרליה מפגע זה נדיר, למרות שרמת חומצת שתן בדמם של האחרונים גבוהה בממוצע. בארה”ב, gout נפוץ פי-2 יותר בשחורים מאשר בלבנים. התקפי  gout מתרחשים באופן משמעותי יותר בחודשי האביב.


 


Gout  נגרמת מהצטברות של חומצת שתן (uric acid) שהיא תוצר פסולת של חילוף-חומרים של פּוּרינים (purines), מולקולות המהוות חלק מהנוקלאוטידים הבונים את חומצות הגרעין DNA ו-RNA, ולכן מובן בעליל שפּורינים הם חלק בלתי נפרד מכל תאי הגוף המכילים גרעין.


בתנאים נורמאליים כיוון שבגוף מתפרקים ללא הרף תאים ונוצרים תאים חדשים משתחררים פורינים מחומצות גרעין ועוברים חילוף חומרים, וחומצת השתן הנוצרת מופרשת בשתן באופן שרמתה בדם נמוכה יחסית. לשם השוואה נציין שהתחום הנורמאלי של רמות uric acid בדם הם 4.0-8.0 מיליגרם לדציליטר, ואילו בשתן תחום ריכוזי uric acid הוא 250 עד 750 מיליגרם ל-24 שעות, המתאים לכ-18 עד 54 מיליגרם לדציליטר שתן, בתנאים של דיאטה ממוצעת. אך בחלק מהגברים בעיקר, עלולים לסבול מפגיעה גנטית או מפגיעה כלייתית שתביא לעלייה ניכרת ברמת חומצת שתן בדם.


ב-90% מהמקרים מצב זה נגרם כיוון שהכליות אינן יכולות להפריש חומצת שתן באופן תקין, ובעשירית מכלל המקרים הגוף מייצר כמויות גדולות מעבר למקובל. מספר תרופות  עלולות להגביר רמת חומצת שתן בדם, כמו אספירין במינון-נמוך, מְשַתנים ממשפחת thiazide וכן niacin. גם שתייה פרועה של אלכוהול, צום ממושך, מחלת כליות הרעלת עופרת, מאמץ שרירים יוצא דופן, ולעתים גם לאוקמיה ולימפומה יכולים להגביר רמת חומצת שתן, מה שמשקף התרבות מהירה של תאים סרטניים, תוך שחרור תכולתם של תאים הנהרסים במהירות.


 


רמות גבוהות של חומצת שתן במצבים המתוארים יכולים להוליך להופעת gout, אם כי לא מייד. למעשה, רמות חומצת שתן באופן אופייני מוגברות בחולי gout 20 או 30 שנה לפני שתסמינים הקליניים מופיעים, ולכן מחלה זו מתחילה להופיע בדרך כלל באנשים באמצע שנותיהם או במבוגרים ממש. ככל שריכוזי חומצת שתן בדם גבוהים יותר, כן התקפי שיגדון יהיו בולטים יותר: גברים עם חומצת שתן שריכוזה בדם הוא מעל 10 מיליגרם לדציליטר, הם כבר בסיכון של כ-90% לפתח תסמינים של המחלה. אך gout יכול להיות מושרה גם על ידי ירידה מהירה בריכוזי חומצת שתן בדם, וזו הסיבה שכ-30% מהגברים עם gout, מראים רמה תקינה של חומצת שתן, בזמן ההתקף. התקף gout מתרחש כאשר עודף חומצת שתן שוקע ומתרבץ במפרקים ויוצר גבישים של חד-נתרן אוּראטי שהוא מלח הנתרן של חומצת שתן. גבישים קשיחים אלה גורמים לכאבים עזים בכל תנועה קלה של המפרק. במצב זה מסתננים תאי דם לבנים לאזור המפרק הנגוע כפי שהם עושים מאז ומתמיד באזורי “משבר” בהגיעם לסייע אם כי בתרחיש שלgout , התאים הלבנים אף מגבירים את הסבל שכן הם מפרישים ציטוקינים מעוררי דלקת, נפיחות וכאב. חשוב לזכור שבשני שלישים של אלה עם gout, רמת חומצת השתן בדם היא בתחום הנורמאלי.


 


ההתבטאות השכיחה ביותר שלgout  היא דלקת שיגרונתית (arthritis) חריפה וכאב פולח וחריף במפרק. ברוב המקרים, מפגע הכאב פוגע במפרק אחד בעת ובעונה אחת, ובלמעלה מ-70% מהמקרים ההתקף הראשון מדובר במפרק הראשון שבבסיס הבוהן ברגל, מצב הידוע כפּוֹדַגְרָה.


נקודות תורפה אחרות הן בקדמת כף הרגל, בקימור או גב כף הרגל, בעקב, בקרסול ובברך. Gout פחות שכיח בחלק הגוף העליון, אך מופיע לעתים באצבעות הידיים, בשורש כף היד, ובמרפק. הכאב מתחיל בדרך כלל בחטף ללא אזהרה מוקדמת, לעתים קרובות בשעות הלילה.תוך שעות מעטות המפרק מאדים, מתנפח ומאוד מכאיב. יש הסובלים מ-gout המדווחים על כך שהם חשים החמרה במצב בברכיים ובאצבעות הרגליים, לאחר זמן ממושך של אי-תנועתיות. אופייני להתקפי gout שלמרות שפרק קטן-ממדים אחד נגוע, נגרמת דלקת ניכרת המביאה לתופעת חום כללית, כאבי שרירים, ותסמונות דמויות-חום אחרות.


 


ללא טיפול, gout עלול לגרום לדלקת מפרקים שגרונתית (arthritis) כרונית, עם נפיחות כרונית ונזק קבוע למפרק הנגוע. גבישי מלח האוּראט עלולים לצמוח לממדים ניכרים בסחוס הארטיקולארי של מפרקים ועל פני גידים, וכך הם יגרמו לגושים קשים (טוֹפי,tophi) המצטברים מתחת לעור סביב המפרק הנגוע. גושי טופי אלה יכולים להתפתח גם באיברים אחרים, כמו באוזניים ובכליות, שם הם ייצרו אבני כליות. יצירתם של גבישי טופי במפרקים היקפיים מסתייעת כיוון שאיברי קצה אלה הם יותר קרירים מאשר חלק הגוף המרכזי, והמלח החד-נתרן אוראטי נוטה להתגבש טוב יותר בטמפרטורה נמוכה יחסית. מעבר לתופעות חום, עלולות להופיע צמרמורות, תחושה של חולשה וחולי כלליים, ואף פעימות לב מוחשות. בדרך כלל gout מופיע באופן קשה יותר באלה שהמחלה מופיעה אצלם בגיל צעיר, לעתים אף בשנות ה-20 שלהם. מקובל שמחלה זו מופיעה בגיל העמידה בגברים, ובגיל שלאחר חדלון הווסת בנשים.


 


האבחון של gout קל יחסית, כאשר ההתקף האופייני הראשון מתרחש בבוהן הרגל עם התסמינים האופייניים, שניתנים אפילו לזיהוי עצמי, בפרט כאשר להתקפים אלה יש נטייה להתרחש בתדירות מסוימת. אך כאשר המחלה תוקפת במפרקים אחרים, האבחון אינו ברור מאליו. רמת מוגברת של חומצת שתן בדם עשויה לסייע לאבחון, אך היא אינה מדד מוחלט, ואין הכרח שבכל מקרה של רמה גבוהה של חומצת שתן מדובר ב-gout, וכן ידוע שרמתה לעתים נורמאלית באלה הסובלים מ-gout.


לעתים קשה לאבחנה ממחלות אחרות כמו rheumatoid arthritis, דלקות שונות ובעיקר מצינית מדוּמה או פסבדוגאוט, שאף היא דלקת מפרקים מכאיבה, בה התופעות נגרמות משקיעת גבישים של סידן פירופוספאטי.


אם האבחנה קשה, ניתן להוציא במזרק מעט נוזל סינוֹביָאלי מהמפרק הדלקתי והנפוח ולערוך לו בחינה כימית ומיקרוסקופית: גבישי חד-נתרן אוראטי שונים בצורתם באופן מובהק מגבישי סידן פירופוספאטי במיקרוסקופ באור מקוטב. גם צילום רנטגן יכול לסייע, שכן גבישי סידן פירופוספאטי מופיעים בתצלום כמרבצים לבנים כיוון שהם חוסמים קרני-X. אגב, המורפולוגיה של גבישי אוראטים מאוד אופיינית, והם חדים דמויי מחטים , וזו אחת הסיבות לתחושת הכאב החדה, שכן בניגוד לגבישים מעוגלים או בעלי משטח חלק, קצותיהם של גבישים אוראטיים חורצים ומכאיבים.


 


הטיפול המיידי להפחתת עוצמת הכאב ההוא בבלימת הדלקת. בעבר נהגו לטפל בקולכיצין, שכן תרופה זו משבשת את יכולת התנועה של גרנולוציטים ומפחיתה את יצירת הדלקת. אמנם נטילת קולכיצין בשעות ההתקף הראשונות (0.6 מיליגרם 1-2 פעמים ביום), מביאה להרגעת הכאבים תוך 12 עד 48 שעות מתחילת הטיפול בגלולות, אך תופעות לוואי במערכת העיכול כבחילה ושלשולים, ואף חמור מכך-פגיעה במוח העצם, הורידו את קרנה של קולכיצין.


הטיפול לשיכוך כאבים ב-gout המקובל כיום הוא מתן תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs) סמוך ככל האפשר לתחילת התסמינים, במינון המרבי המומלץ. רופאים רבים רושמים indomethacin  (שם מותג Indocin), במינון של 50 מיליגרם 3-4 פעמים ביום למשך יומיים, ובהמשך יורד המינון למחצית לעוד 3 ימים. יש המשלבים גם מתן פומי של 1 גר’ acetaminophen (פרצטמול) אחת ל-6 שעות. יש להימנע דווקא מנטילת אספירין העלול להגביר רמת חומצת מלח בדם.


אלה שאינם יכולים לצרוך  NSAIDsבגלל גסטריטיס, או כיבי קיבה או נטייה לדמם במערכת העיכול, יוכלו להיעזר בתרופה קרובה באופייה, celecoxib הידועה כ-Celebrex, שהיא כידוע מעכב בררני של COX-2. יש המעדיפים טיפול בקורטיקוסטרואידים כמו פרדניזון כאשר תרופה זו נלקחת פומית במינון של 30 מיליגרם, אחת ליום משך 5 ימים. סטרואידים יכולים להינתן גם בעירוי לווריד, ואף ניתן להזריקם ישירות לתוך המפרק המודלק כדי להשיג השפעה מיידית יותר. דרך יעילה להמעטת הכאב ללא תופעות לוואי היא בטבילת האזור הנגוע במי-קרח למשל 20-30 דקות, מספר פעמים ביום.


 


אפשרות של טיפול אחר היא  ב-acetazolamide, אחת מהתרופות המְשַתנוֹת הראשונות בשימוש. תרופה זו מעכבת את פעילות האנזים carbonic anhydrase, באבוביות ((tubuli הקריבניות בכלייות, מה שמעכב באופן יעיל ספיגה מחדש באבוביות של החומר ביקרבונאט שהוא בסיסי, ובכך השתן הופך להיות יותר בסיסי )דהינו, בעל pH גבוה(. לאחר יומיים או שלושה ימים של נטילת acetazolamide, ההשפעה המְשתֶנֶת של תרופה זו נחלשת, שכן האבוביות סופגות מחדש יותר מים ויונים שונים, אך יחד עם זאת השתן נותר עדיין יותר בסיסי באופיו. מה שגורם לחומצה חלשה יחסית כמו חומצת שתן להימשך ביתר עוצמה מן הדם אל השתן, ובכך מתגברת הפרשתה מהגוף.


 


נמשיך ונדון ב-gout  במאמר ההמשך. 


 


בברכה. פרופ’ בן-עמי סלע


 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים