חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על המלריה המכה בנו שוב: טפיל הפלסמודיום מפתח עמידות כנגד התכשיר artemisinin.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בתאריך 5 בנובמבר 2011 כתבתי באתר זה מאמר מלא תשבחות לחוקרת סינית קשישה בת 81 שנה בשם Youyou Tu, שזכתה באותה שנה בפרס Lasker היוקרתי ברפואה, על מפעל חייה: בכוחות עצמה, כמעט כמאמץ מחקרי של איש אחד, הפיקה החוקרת Tu מצמח סיני נידח בשם Qinghao ששמו הלטיני Aremisia annua L בשיטות ניקוי מפרכות ומעט פרימיטיביות במושגים מודרניים, את התכשיר שזכה בהמשך לשם artemisinin, שהוא נגזר של לקטון עם שייר פראוקסיד שהתברר כקטלני לטפיל המלריה, פלסמודיום.


הגב’ Tu החלה בפרוייקט הניקוי של תכשיר זה בשנת 1967, ובשנת 1973 ניקתה Tu את הנגזרת dihydroartemisinin, שנמצאה יציבה יותר מתכשיר האם ואף יעילה פי-10 ממנו.


 


חברת Roche אימצה את תרופת artemisinin בטיפול משולב עם התכשיר האנטי מלרי המוכר mefloquine או בשילוב עם Fansidar.


אך גם artemisinin “נתפס בקלקלתו”: טפילים וחיידקים נוטים לאחר פרק זמן מסוים לפתח עמידות לתכשירים שונים (ראה ערך אנטיביוטיקה), ואמנם כבר בסוף שנות


ה-80 החלו מגיעים דיווחים ממערב קמבודיה, שם התגלו כיסי עמידות ל- artemisinin.


לכן אומצה אז הגישה שיש לשלב מתן artemisinin במשולב עם תכשיר אנטי-מלרי נוסף, הפועל במנגנון שונה לחלוטין.


גם ארגון הבריאות העולמי (WHO) יצא ב-2006 בהנחיה שאין לטפל בלעדית ב-artemisinin אלא לשלבו עם תרופה אנטי-מלרית נוספת.


 


אך הדברים נראים היום חמורים יותר מאשר לפני שנתיים-שלוש. אכן, מלריה היא מסוג המחלות האֶנדמיות ששמור לה מקום של אי-כבוד באזורים יחסית עניים ונידחים של העולם כאפריקה ודרום מזרח אסיה, אך מדי פעם אנו רואים את אלה שנדבקו במחלה בבתי החולים שלנו, בעיקר לאחר חזרה משהיות או טיולים לארצות אלו. 


בתחילת שנות ה-90 הייתה מלריה בשיא פעילותה הקטלנית כאשר מדי שנה הפילה לפחות מיליון חללים בשנה ברחבי העולם. תמותה גבוהה זו יוחסה בין השאר לעמידות שפיתח זן הטפיל Plasmodium falciparum לתרופה Chloroquine, שנחשבה עשרות שנים לטיפול המוביל במלריה מאז התגלתה בשנת 1934 על ידי חוקר חברת Bayer, הגרמני Hans Andersag.


אך כבר בשנות ה-50 התגלו המקרים הראשונים של עמידות לתכשיר זה שפיתח הטפיל פלסמודיום, ו-chloroquine איבד מיוקרתו. כן נצפתה עמידות גם כנגד התכשיר האחר שהיה מקובל נגד מלריה, sulfadoxine-pyrimethamine.


 


אך ב-20 השנים האחרונות נרשמה התקדמות במלחמה במלריה, ומספר המתים מהמחלה פחת בעולם בערך בשליש, ואמנם הדו”ח השנתי של WHO משנת 2012 מנה 627 אלף פטירות שנתיות ממחלה זו, בעיקר לאחר הכנסת הטיפול המשולב עם artemisinin.


אופטימיות של ממש באה לביטוי במאמר של Bhattarai וחב’ משנת 2007 ב-PLos Med, בו תוארה ירידה משמעותית בתחלואת מלריה במדינה כמו זנזיבר בעקבות טיפול משולב עם artemisinin שהיה מלווה בריסוס כלי המיטה והכּילות (רשתות) המגנים עליה עם קוטלי חרקים מקובלים.


 


אכן, מאמרים שהתפרסמו בשניים מכתבי העת החשובים ברפואה משנת 2008 ואילך בישרו על העמידות הנרכשת ל-artemisinin על ידי הטפיל פלסמודיום: בשנת 2008 פרסמו  Noedl וחב’  ב-New England Journal of Medicine על הופעת עמידות

ל-artemisinin, בשנת 2009 דיווחו על כך  Dondorf וחב’ באותו כתב עת, ובשנת 2012 התפרסם ב-Lancet מאמרם של Phyo וחב’ על הופעת מלריה עמידה לתכשיר זה בגבול המערבי של תאילנד.

 


מעניין לציין שלמרות שהעמידות ל-artemisinin החלה להיות מדווחת ממדינות דרום מזרח אסיה, נצפתה עד מהרה עלייה בתחלואה ובתמותה מהמחלה באזורי עולם מרוחקים כמו מדינות אפריקה, בעיקר בקרב ילדים באפריקה.


העמידות לתכשיר האנטי-מלריאני באה לביטוי בהאטה ניכרת בקצב הפינוי שלו

(clearance) מהדם. בשנת 2014 התפרסם ב-Nature  מחקרם של Ariey וחב’ בו ניסו החוקרים לזהות את המוטציה הגורמת לעמידות זו.

החוקרים עשו ריצוף (sequencing) של הגנום השלם של זני פלסמודיום עמידים


ל- artemisinin מאפריקה ומקמבודיה וזיהו מוטציה במקטע הידוע כ-kelch propeller וליתר ספציפיות במקטע K13 propeller, והתברר אמנם שמוטציה זו הייתה שכיחה בטפילי פלסמודיום שבודדו מהאזור שמדרום לדלתת ה-Mekong.


בשיטות המקובלות להערכת קצב הפינוי של הטפיל מהדם, מצאו Phyo במחקר שכבר הוזכר, שתקופת מחצית החיים הממוצעת של פינוי הטפיל מהדם, עלתה


מ-2.6 שעות בשנת 2001 ל-3.7 שעות בשנת 2010, מה שמצביע על כך שיעילות הטיהור של הגוף מהטפיל אמנם נחלשה.


 


בחודש יולי שנת 2014, התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקרם של Ashley ועוד 81 חוקרים השייכים ל-TRAC או Tracking Resistance to Artemisinin Collaboration, שעשו מחקר חובק יבשות בו ניסו למפות את האזורים הגיאוגרפיים בהם הטפיל פיתח עמידות לתכשיר האמור.


בתקופת שנתיים שבין מאי 2011 לאפריל 2013, גויסו למחקר 1,241 חולים במלריה, מבוגרים וילדים, עם תסמינים חריפים של מחלה מסוג falciparum, מ-15 אזורים ב-10 מדינות (7 באסיה ו-3 באפריקה).


המטופלים קיבלו באופן פומי משך 3 ימים, מדי יום 2 מיליגרם או 4 מיליגרם לק”ג משקל גוף של artesunate (נגזר של artesiminin שהוא מסיס במים), וטיפול זה היה מלווה בטיפול סטנדרטי משולב של artesiminin למשך עוד 3 ימים. הספירה של טפילים בדגימות דם היקפיות התבצעה אחת ל-6 שעות, וכך נקבעו תקופות מחצית החיים של טיהור הדם מהטפיל.


 


 תוצאות המחקר של Ashley וחב’ אכן הראו שמדינות שונות “מכילות” זני פלסמודיום בעלי דרגות שונות של עמידות ל-artemisinin. לדוגמה, בקונגו שבאפריקה, זמן מחצית החיים הממוצע של טיהור הדם מהנגיף לאחר הטיפול שתואר נקבע כ-1.9 שעות שהוא זמן קצר יחסית, ומעיד על טפיל שלא פיתח עמידות, לעומת זמן מחצית-חיים של 7.0 שעות בגבול תאילנד קמבודיה, שהוא זמן ארוך יחסית המעיד על עמידות לטפיל. כל פרק זמן לטיהור הטפיל שמעל 5 שעות, כרוך עם מוטציה נקודתית באזור ה-“propeller” של הגן המקודד לחלבון kelch של פלסמודיום פלסיפארום, גן הממוקם על כרומוזום 13. מוטציה זו נמצאה שכיחה באזורים נרחבים של דרום-מזרח אסיה, מדרום ויאטנאם ועד למרכז מינאמר. מחקר זה הראה שבמערב קמבודיה, אזור בו התגלו לראשונה המקרים של עמידות ל-artemisinin ושם מטבע הדברים שיעור העמידות הוא הגבוה ביותר, טיפול של 6 ימים (במקום הטיפול שהיה נהוג של 3 ימים) של טיפול אנטי-מלרי משולב הביא לשיעורי ריפוי של 97.7% לאחר 42 יום מתחילת הטיפול.


 


מה ניתן לעשות כדי להגביל את תופעת העמידות ל-artemisinin? ראשית, כמובן שיש לעמוד על המשמר באותם אזורים גיאוגרפיים בהם כבר יש עדות להופעת טפיל עמיד. שנית, יש להימנע ולהזהיר מפני שימוש מונותרפי ב- artemisinin, ולהיצמד לפרוטוקול של טיפול משולב עם תכשירים אנטי-מלריים אחרים. אחת ממשאות הנפש של רופאים באזורים אנדמיים של מלריה היא הופעתו בשוק של תרכיב לחיסון כנגד הטפיל.


אכן, צפוי שבשנת 2016 יהיה זמין התרכיב הידוע כ-RTS,S/AS01. תרכיב הידוע גם בשמו האחר Mosquirix, הוא תרכיב ניסיוני של חלבון ריקומביננטי לחיסון כנגד מלריה.


 


 נכון להיום עדיין לא קיים חיסון יעיל כנגד מלריה, זאת למרות שמספר תרכיבים נמצאים בשלבי פיתוח. בשנות ה-90 ניסו לחסן באזורים אנדמיים עם התרכיב SPf66 אך לא הוכחה יעילותו. התרכיב העתידי RTS,S/AS01 הוא אחד מסדרת תרכיבים פוטנציאליים המיועד לפעול בשלב הקדם-אריתרוציטי של המחלה.


 


תרכיב זה הונדס תוך שימוש בגנים המקודדים לחלבון CSP או circumsporozoite protein שהוא חלבון של טפיל הפלסמודיום, וכן הוא כולל adjuvant כימי להגברת התגובה החיסונית של המחוסן. ההדבקה נמנעת על ידי השראה של נוגדנים בכייל גבוה החוסמים את פלסמודיום פלסיפארום מהדבקה של הכבד.   


 


ניסויים קליניים עם התרכיב:


תרכיב זה נמצא בטיחותי, נסבל, אימונוגני וכתרכיב שהעניק יעלות יחסית טובה כנגד הדבקה בטפיל המלריה במבוגרים כמו גם בילדים.


בנובמבר 2012 נמסרו נתונים ממצאי ניסוי phase III עם תרכיב זה, ונמסר שהוא נתן הגנה מסוימת כנגד מלריה בתינוקות. באוקטובר 2013 הודיעה חברת GlaxoSmithKline שהתרכיב הזה הפחית ב-50% את המקרים הידועים של מלריה בקרב ילדים צעירים, והפחית בערך ב-25% את מספר המקרים בקרב תינוקות, לאחר ניסוי קליני שנמשך 18 חודש.חברת GSK הגישה ביולי 2014 בקשה לסוכנות הרפואה האירופית (EMA) לקבל רישיון שיווק של התרכיב. תרכיב זה זוכה לתמיכה של הגוף הרלוונטי ב-WHO שמרכזו בשוויץ. 


 


תכשירים חדשים נגד מלריה:


המשמעות הגלובאלית של מחלה זו ולמעלה מחצי מליון בני-אדם המתים בה בעולם מדי שנה, מדרבנים חברות פרמצבטיות להמשיך במחקר שיוליד תכשירים חדשים ואולי אף יעילים מקודמיהם. 


ביולי 2014 מתפרסם ב-New England Journal of Medicine מאמר של Nicholas White וחב’ מהמחלקות לרפואה טרופית בבנגקוק, וחוקרים במרכז הרפואי של אוניברסיטת אוקספורד בבריטניה, כמו גם אנשי חברת התרופות Novartis בבאזל ובסינגפור.


במאמר זה נכתב על ניסוי חדש ב- cipargamin או בשמו האחר KAE609, שהוא אנלוג של spiroindolone, שפותח ב-Novartis, ויש לו מנגנון אנטי מלרי חדש על ידי שהוא פועל כנגד האנזים הממברנלי של הטפיל Na+-ATPase , והוא אפקטיבי כנגד הטפיל פלסמודיום פלסיפארום בשלב המיני שלו כמו גם בשלב הלא-מיני שלו. 


 


בניסוי זה הטיפול היה בן 3 ימים, במתן פּומי של 30 מיליגרם ליום. בניסוי נכללו גברים ונשים בגילים שבין 20-60 שנה, וכולם מוכחים מיקרוסקופית כמכילים בדמם בין 5,000 ל-50,000 יחידות של טפילי פלסמודיום מסוגי falciparum או vivax, בכל מ”ל דם. התוצאות נראות מרשימות:


תקופת מחצית החיים לטיהור הדם מהטפילים נמצאה כ-0.95 שעות במטופלים עם P. vivax, ו-0.90 שעות במטופלים עם P. falciparum לשם השוואה, רק 19 מתוך 5,076 מטופלים עם מלריה כתוצאה מהטפיל פלסמודיום פלסיפארום (פחות


מ-1%), שטופלו פומית עם artesunate, בדרום-מזרח אסיה, הראו תקופת מחצית חיים של טיהור הדם מהטפיל שהייתה קצרה משעה אחת. תופעת הוואי הבולטת ביותר ב67% מהמטופלים עם KAE609, היו בחילות. תופעות הלוואי היו מתונות, ולא גרמו לאף משתתף לפרוש מהניסוי. 


 


הדיווחים הברורים הראשונים על מלריה הופיעו כבר בכתבים סיניים מלפני 4,700 שנה. אך היה זה הרופא האנגלי Ronald Ross שפּענח בשנות ה-90 של המאה ה19 את מחזור חיי הטפיל ועל הווקטור המעביר אותו לאדם, בדמות יתוש האנופלס הידוע לשמצה, וזכה בשל כך לפרס נובל לרפואה בשנת 1902, כבר בשנה השנייה לחלוקת פרסים אלה.


והנה, אנו ניצבים בשנת 2014 ועדיין מתלבטים כיצד מכחידים טפיל עיקש זה שמכה בנו ללא רחם.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים