חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על המוטציה בגן GATA2 – הגילוי המרתק של מוטציה ומשמעותו הקלינית

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

נתחיל עם סיפורה של משפחה שמוטציה זו הכתה בה פעמיים.
Lucy Godley היא רופאה וחוקרת מבית
החולים האוניברסיטאי בשיקאגו, והיא זוכרת היטב את המייל שקיבלה בשנת 2015 ואשר
התחיל במלים:
Can you help my children ?, והמשיך בתיאור מצב בו שני ילדיה של אמריקנית בשם Linda Schramm, אובחנו כסובלים ממחלה של
“אנשים מבוגרים ואף זקנים”.
בהמשך המייל התברר ששני ילדיה של לינדה סובלים מ-
myelodysplastic syndrome להלן (MDS), ואכן תסמונת זו נחשבת
כסוג סרטן דם האופייני למבוגרים בגיל ממוצע של 70 שנה.
Godley ורופא עמית במעבדתה,
ד”ר
Michael Drazer,
החליטו ללא היסוס לנסות ולפתור את המסתורין של שני ילדים הלוקים בתסמונת לא שכיחה
במיוחד הפוגעת לרוב במבוגרים בגיל מתקדם. 

בנה הבכור של לינדה אובחן עם MDS בהיותו בן 23 שנה בסיימו את לימודיו בקולג’. תוך מספר שנים המחלה
התקדמה והפכה ללויקמיה מיאלואידית חריפה (להלן
AML).
כחלק מהטיפול שקיבל הצעיר, הוא נחשף לכימותרפיה מלווה על ידי השתלת תאי גזע, אך
הוא נפטר עד מהרה מסיבוכי טיפולים אלה.
כמעט שנתיים לאחר מכן החלה
Ashley בתה בת ה-22 של לינדה להראות תסמינים דומים לאלה שהופיעו באחיה.
בין השאר סבלה מכאבים עזים ברגליה שהגבילו את הליכתה.
בתחילה הרופאים לא חשדו שמדובר בסרטן, אך תוך חודשים התברר שגם היא סובלת מ-
MDS.
בינואר 2017 עברה
Ashley
לשיקאגו, כדי להתחיל טיפולים. ד”ר
Drazer החל בטיפול על ידי ריצוף של ה-DNA בתאי דם של Ashley בניסיון למצוא גורם גנטי
למחלתה. לדברי חוקר זה, “ב-5 השנים האחרונות נוכחו החוקרים לדעת שבערך
ב-5-10% מכל המשפחות בהן התגלה סרטן דם, היה בסיס תורשתי כלשהו האחראי למחלתם, ויש
צורך לבחון גנים ומוטציות במשפחות אלה על מנת לנסות ולגלות את הסיבה לסרטני הדם
שלהן”. 

החוקרים Godley
ו-
Drazer
פיתחו מבחן קליני המאתר בגנום של החולה מוטציות העוברות בהורשה. אכן, חוקרים אלה
גילו בדמה של
Ashley
את המפתח הראשון לפתרון הופעת
MDS  ולויקמיה בהמשך, בכך
שאיתרו מוטציה בגן
GATA2,
שהיא כנראה המוטציה השכיחה ביותר שנמצאה בצעירים מאובחנים עם
MDS.
שני החוקרים גם גילו ש-
Ashley
ירשה מוטציה זו מהאב שלא פיתח את המחלה. משמעות הממצא הייתה שהצעירה הזו הייתה
אמורה להיות מושתלת עם תאי גזע הנתרמים על ידי תורם זר ללא מוטציה זו.
ואמנם, 5-6 חודשים לאחר ההשתלה החלה
Ashley לחוש בשינוי ניכר לטובה. תוך 12 חודשים מההשתלה נמצא בבדיקות
ש-100% מדמה היה למעשה דמו של התורם הבריא, והיא 100% נקייה מתאי סרטן הדם. בימים
אלה ממש, וכשנתיים וחצי לאחר ההשתלה
Ashley אף חדלה לחשוש מהישנות המחלה.
Ashley חזרה ללימודיה בקולג’
שהופסקו בזמנו כאשר החלו התסמינים הקשים, והיא נהנית כל יום מחייה ככל צעירה בריאה
אחרת.

GATA2 הוא גורם שעתוק,  דהיינו חלבון הנמצא בגרעין התא המווסת את הביטוי
של גנים (
Leeו חב’ ב-Journal of Biological Chemistry משנת 1991).
GATA2 מווסת גנים רבים הקריטיים
להתפתחות העובר, כמו גם להתחדשות, לתיחזוק ולתפקוד של תאי גזע מייצרי דם, ומייצרי
המערכת הלימפטית.

הגן GATA2 סובל ממוטציות סומטיות וממוטציות בתאי נבט (germ-line), המובילות
למגוון רחב של מחלות משפחתיות או מבודדות. גן זה ותוצריו הם יעדים לטיפול במחלות
אלו (
Crispino ו-Horwitz ב-Blood משנת 2017 ו-Hirabayashi וחב’ ב-International Journal of Hematology מאותה שנה).
מוטציות הגורמות לאינאקטיבציה של הגן
GATA2 מפחיתות את רמות החלבון GATA2 בתאים,
ומביאות להתפתחות מגוון רחב של מפגעים המטולוגיים, אימונולוגיים ולימפטיים
משפחתיים, כאשר כל אלה נכללים בתרחיש המוגדר כ-“חסר
GATA2“.
חסר זה מתחיל בדרך כלל באנומליות
מתונות, אך אם לא ניתן טיפול הן מתקדמות למצבים מסכני-חיים כגון זיהומים מזדמנים,
סוגי סרטן מושרים על ידי נגיפים, כשל ריאות, תסמונת מיאלו-דיספלסטית ו/או
acute myeloid leukemia ובמידה פחותה יותר chronic myelomonocytic
leukemia
, ובאופן נדיר גם lymphoid leukemia.
יחד עם זאת, ביטוי יתר של גורם השעתוק של
GATA2 מסתמן כגורם משני המעודד
את האגרסיביות של צורת לויקמיה מיאלואידית חריפה הידועה כ-
EVI1 positive AML, כמו גם של סרטן הערמונית (Vicente וחב’ ב-Leukemia משנת 2012, Mir וחב’ ב-Cancer Medicine משנת 2015 ו-Rodriguez-Bravo וחב’ ב-Nature Reviews in Urology משנת 2017).  

הגן GATA2:
גן זה הוא חבר במשפחת הגנים הידועה כ-
GATA transcription factor, המשומרת מאוד אבולוציונית, והוא התגלה בכל המינים של בעלי
החוליות כולל עכברים ואנשים, וכולם מבטאים 6 גנים של
GATA2, מ-GATA1 עד GATA6 (Chlon ו-Crispino ב-Development משנת 2012).
הגן
GATA2 האנושי ממוקם על הזרוע
הארוכה של כרומוזום 2 בעמדה
3q21.3, והוא מורכב מ-8 אֶקסונים. לגן GATA2 יש לפחות חמישה אתרים
נפרדים הקושרים גורמים גרעיניים המווסתים את הביטוי של
GATA2. אתר כזה החשוב במיוחד
ממוקם ב-
intron 4,
וכינויו
9.5 kb enhancer, והוא מקדם חשוב של פעילות הגן. בין השאר נמצא ש-GATA2 מעודד את יצירת הציטוקין IL-1β.

הגן האנושי GATA2
מבוטא בתאים המטולוגיים במח העצם, בשלב של תאי גזע ותאים פרוגניטוריים מאוחרים.
הגברות והפחתות בביטוי של גן זה, מווסתות את ההתחדשות, ההישרדות וההתפתחות של תאים
בלתי בשלים במח העצם במהלך הפיכתם לאריתרוציטים, לסוגים מסוימים של לימפוציטים
(כגון תאי
B,
תאי
NK, ותאי T helper), מונוציטים,
נויטרופילים, טסיות, תאים דנדריטים, מקרופאגים ותאי פיטום (
mast cells) (Spinner וחב’ ב-Blood משנת 2014, ו-Bigley וחב’ ב- Seminars
in Cell & Developmental Biology
משנת 2018).
גן זה קריטי גם ביצירה של המערכת הלימפטית, ובעיקר בהתפתחות של מסתמי מערכת זו. הגן
האנושי מבוטא גם בתאי האנדותל, במספר תאי-גזע לא המטולוגיים, במערכת העצבים
המרכזת, ובמידה מופחתת גם בבלוטת הערמונית ובמספר רקמות סרטניות.
כאשר אנשים עם חסר
GATA2
מזדקנים, מחמיר החסר שלהם בתאי-גזע המאטופויאטיים, כנראה מסיבות של זיהומים ועקות
אחרות.
כתוצאה מכך, התסמינים של מחלתם חמורים יותר. התפקיד של חסר ב-
GATA2 בכל סוגי הלויקמיה אינו
ברור, אך באותה מידה התפקיד של ביטוי-יתר של
GATA2 ב-AML לא-משפחתי, כמו גם
בהתפתחות משבר בלסטי ב-
chronic myelogenous leukemia או בהחמרה של סרטן הערמונית אף הוא אינו ברור.

פנוטיפ לא-המאטולוגי ב-MDS בילדים וצעירים עם חסר GATA2: בעבר היו דיווחים על פנוטיפים של חסר GATA2, שבאו לביטוי במונו-ציטופניה
ולימפו-ציטופניה, מיעוט תאי
B ותאי natural killer,
מיעוט תאים דנדריטים  ובזיהומים מוגברים על
ידי נגיפים ופטריות. כל אלה זוהו ב-51% מהמטופלים הנחקרים.
כמו כן, ב-9% מהנבדקים אובחנה חרשות, ב-23% אובחנה
lymphedema, וב-39% אובחן
חסר-חיסוני. בנוסף, ב-12% מהצעירים עם חסר של
GATA2 נמצאו פגמים במסלול
היורו-גניטלי, וב-19% מאוכלוסיית נבדקים זו אותרו בעיות התנהגותיות כגון אוטיזם או
התנהגות אגרסיבית.

אין כלל ספק שהגן GATA2, החסרים של גן זה והמוטציות בגן זה, יעסיקו את המחקר הסרטני, ואף
הוא עשוי להיקשר למפגעים פתולוגיים אחרים.
ובל נשכח שמדובר בגן שהתגלה רק בשנת 2011 על ידי
Hahn וחב’ בדיווח ב-Nature genetics.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים