על הלב המשודרג: משאבת דם שרירית חרוצה, אך בנוסף-בלוטה אנדוקרינית המפרישה הורמונים.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

וויליאם הארווי האנגלי, אבי הפיזיולוגיה, כתב בשנת 1628 מאמר על "תנועת הלב והדם בחיות", ובו תאר באופן נכון את הלב כמשאבה, הדוחפת קודם-כל דם לריאות כדי שיתחמצן בהן, ואז דוחפת את הדם במערכת הוסקולארית ההיקפית כדי להביא חמצן לכל תא בגוף.

חלפו כמעט 400 שנים ממאמרו של הארווי, וכעת זוכה לבּנו להיות מוכר לא רק כגוש שרירי שתפקידו להתכווץ ולהרפות 70 עד 80 פעם בדקה, אלא גם כבלוטה אנדוקרינית במלוא מובן המילה, המייצרת מספר הורמונים פפטידיים שהיעד העיקרי שלהם הן הכליות ותפקודן. מעניין לעקוב אחרי ההתפתחויות המחקריות ההיסטוריות, שהביאו להכרה המשודרגת על פעולת הלב.

בשנת 1847 הציע הפיזיולוג האמריקני Harthborne, שבלב יש "חיישני נפח", המסוגלים לחוש את "מְלֵאוּת (fullness) זרם הדם", והוא יכול להגיב ל"עודף דם" בהשפעה על "הפרשת יתר של שתן בכליות"- (diuresis). זו הייתה הפגנת אינטואיציה יוצאת מהכלל, שהרי ל- Harthborneלא היו כלים מחקריים להוכיח את ההשערה הזו, והיא אכן לא עוררה כל תשומת לב בשעתה.

חלפו עוד 88 שנים, עד ש-John Peters מאוניברסיטת Yale, פרסם ב-1935 ממצאים המוכיחים שאכן ללב יש השפעה "מְשַתֶנֶת" (diuretic) על הכליות, ובעקבותיו אם כי בהפרשי שנים הופיעו מחקריהם של Borst ב-1948, ושלZuidema   וחבריו בשנת 1956 ב-American Journal of Physiology, עם מחשבה דומה.  

אך הצעד הראשון לפענוח הקשר הקרדיאלי להשפעה המְשַתֶנֶת על הכליות, נעשה ב-1956 על ידי    Henry  וחבריו במאמרם ב-Journal of Physiology, שעה שהם הבחינו בכך שכאשר מנפחים בלון בעליה השמאלית של הלב בכלבים מורדמים, גורם הדבר להגברת פינוי השתן.

אך חוקרים אלה היו סבורים שהתגובה הכלייתית להפרשת יתר של מים, היא תגובה של מערכת העצבים לגירוי של "קולטני מתיחה" (stretch receptors) המצויים בעליות הלב, שהרי כאשר הם קררו את סעיפי העצב התועה (vagus) באזור אגן הירכיים כדי לחסום העברה של איתות עצבי לכליות, הם לא הצליחו לקבל תגובה דומה של הפרשת שתן מוגברת.

זאת ועוד, Henry התייחס לפעולה המשתנת בלבד, אך לא בחן האם מדובר גם בהפרשה מוגברת של מלח (natriuresis), וכך המתינו הדברים עוד 17 שנה עד למאמר של Gillespie  ב- 1973 ב-American Journal of Physiology, בו הוא דיווח על כך שניפוח בלון בעליות הלב של כלבים מגיב עם קולטנים המביאים להפרשה מוגברת של מים וגם של מלח.

חלפו עוד שנים אחדות ובשנת 1981 התפרסם מחקרו של Linden, ששיתק את עצבי הלב והכליות, ומצא שאף על פי כן, בהגברת הלחץ בעליות הלב, יש הפרשת שתן מוגברת, ומסקנתו הייתה שלא מדובר הפעולה הנשלטת על ידי מערכת העצבים, אלא על ידי קשר הורמונאלי בין הלב והכליות.

אך כדאי לעשות צדק היסטורי עם De Wardener ההולנדי ועם Levinsky שאמנם לא הזכירו במפורש את המושג "הורמון קרדיאלי" במחקריהם מתחילת שנות ה-60, אך כבר הם היו קרובים לכך. De Wardener הזליף תמיסת NaCl  איזוטונית (saline) לוורידי כלבים מורדמים, והביא להגברת ההשתנה והפרשת הנתרן בשתן, באופן שלא היה תלוי בקצב הפינוי הכלייתי (GFR), שכן הגברת מתן השתן הושגה גם כאשר ה-GFR היה מופחת אם כי נמצא שרמת ההורמון אלדוסטרון בדם הייתה מוגברת.

ממצא זה רמז לכאורה על גורם "לא מזוהה" להגברת נפח הנוזלים בדם, המגביר הפרשת שתן באופן שאינו תלוי בקצב הפינוי הכלייתי. Levinsky היה הראשון שטבע ב-1963 את המושג "Third factor", והוא הניח שיש כנראה הורמון נוסף מתווך, המעודד הפרשת מלח מוגברת בשתן- (natriuretic).

על גילוי הגרגירים (granules) בעליות הלב המפרישים את הורמוני הלב: עוד לפני ש-Henry פרסם בשנת 1956 את ניסוייו על הגברת מתן השתן על ידי הרחבת עליות הלב עם בלון, תאר לראשונה Kisch מחקר בעזרת מיקרוסקופ אלקטרוני בו תאר גרגירים דחוסים שהיו ממוקמים רק בעליות הלב, אך לא בחדריו. מציאות

הגרגירים (או הגרנולות) הללו בדופן עליות הלב, אושרה עד מהרה בבחינה במיקרוסקופ אלקטרוני בחיות שונות, וGeorge Palade- חתן פרס נובל ברפואה והחוקר הדגול של מבנה התא, הראה בשנת 1964 ב-Journal of Cell Biology שגרנולות אלה בשריר עליית הלב בבני האדם, דומות במבנה שלהן לגרנולות הידועות כמפרישות של הורמונים פפטידיים.

כיצד משפיעה העלאת רמת המלח בדם על פעולת הגרנולות בעליית הלב ?  

בשנת 1958 מצא הגרמני Posch באופן מעט מפתיע שניתן למצוא שינויים במספרן של הגרנולות המפרישות בעליות הלב, בתלות בשינויים בדרגת המליחות במזון, או בנפח המים ששותים.

חלפו עוד 19 שנים עד שחוקרים צרפתים הדגימו שמספר הגרנולות בתאי השריר בעליות הלב דווקא גדל כאשר רמת המלח במזון שסופק לחיות המעבדה הופחת.

בשנת 1979 נכנס לתמונה החוקר ההולנדי de Bold, שזכויותיו הראשוניות בתחום המחקר זה זוכות להערכה גדולה, והוא הדגים את "היפוכו של דבר" בכך שכאשר העלה את רמת המלח בדם של חיות מעבדה, קטן משמעות מספר הגרנולות האמורות בעליות הלב, ומסקנתו הייתה שכנראה גרנולות אלה מאחסנות חומר הקשור למאזן הנתרן בדם, ובהפרשת חומר זה בעודף מלח בדם, מביא הדבר להתמוססות ולהעלמות אותן גרנולות בעליות הלב.

שנתיים לאחר מכן, ב-1981 פרסם de Bold בכתב העת Life Science את מחקרו הקלאסי שהיווה את אבן הפינה לכל נושא הפפטידים המְשַתנים של הלב: הניסוי האנדוקריני בו בחן de Bold מה קורה בחולדות שנעשה להן עירוי של תמצית של לבבות של חולדות, תוך שהוא ניטר כיצד השפיע הדבר על פינוי שתן על ידי החולדות המוזרקות.

אחד הניסויים החשובים ביותר בתחום האנדוקרינולוגיה, בוצע בשנת 1922 בקנדה על ידיBanting  ו-Best, שהשתמשו בטכניקה אנדוקרינית קלאסית, בדרכם לגילוי ההורמון אינסולין.

הם טחנו בלוטת לבלב של כלב, נטלו את נוזל התמצית הזאת, ועל ידי הזרקתה לכלב אחר גרמו בו להיפוגליקמיה. מכאן הסיקו כמובן שהלבלב מכיל הורמון המסוגל להפחית רמת סוכר בדם.

ב-1981, ניסה de bold גישה דומה, בבצעו עירוי של תמצית עליית הלב של חולדה, ותמצית חדרי הלב, ומצא שרק תמצית מעליית הלב, אך לא מחדרי הלב,  גרמו בחולדה אחרת להגברה של פי-10 במתן שתן, ולהגברה של פי-30 בהפרשת נתרן וכלוריד.

ניסוי פשוט יחסית ואלגנטי זה הביא לגילוי ההורמונים הקרדיאליים, שהשפעתם בהגברת הפרשת שתן ומלחים גדולה יותר מכל השפעה הורמונאלית אנדוגנית בגופנו.

רק לשם המחשה ההורמון האנדוגני האמור מעליית הלב  המכונה ANP או Atrial Natriuretic Peptide, חזק בהשפעתו פי-2 מההשפעה המשתנת של התרופה המשתנת הפעילה ביותר המצויה כיוםfurosemide-  המוכרת כ-Lasix או Fusid. עד מהרה נמצא שלתמצית מעליות הלב יש תכונה חשובה נוספת בהרחבת כלי-דם (vasoldilation)..

הגן ל-ANP מסנתז למעשה 4 הורמונים פפטידיים: בשלב מסוים נוכחו לדעת שתמצית בלתי מנוקה של עליית הלב, היא בעלת פוטנציאל נתריורטי ודיורטי חזק יותר מאשר ANP טהור סינתטי, מה שהעלה את האפשרות שישנם בתמצית הורמונים פפטידיים נוספים עם פעילות נתריורטית.

אכן, David Vesley הדגים שהגן ל-ANP למעשה מסנתז 4 הורמונים פפטידיים, שכולם בעלי תכונת הרחבת כלי-דם, וכולם מגבירים הפרשת שתן ומלחים בשתן בחיות ובבני-אדם. מתברר הגן מייצר חלבון בן 126 חומצות אמיניות, הידוע כ-ANP prohormone. נמצא שפעילות פרוטאוליטית  גורמת לביקוע חלבון פרו-הורמון זה ליצירה של 4 הורמונים כולם בעלי פעילות של הרחבת כלי-דם והגברת הפרשת נוזלים ומלחים בשתן:

אם מתחילים מהקצה ה-N טרמינאלי של החלבון בן 126 חומצות האמינו, חומצות 1 עד 30 מהוות את LANP או long acting ANP, שהוא הורמון בעל משך פעולה ארוך מזה של ANP; חומצות אמינו 31 עד 67 מהוות את VDL או  vessel dilator (מרחיב כלי דם); חומצות אמינו 79 עד 98 מהוות את KP או kaliuretic peptide (פפטיד המפריש אשלגן); ואילו חומצות אמינו 99 עד 126 מהוות את ה-ANP.

מעבדות שונות אישרו שארבעת ההורמונים האחרונים התגלו בדמם של חיות שונות וגם באדם. אחרי גילויים של ארבעת ההורמונים הללו, התפרסם ב-Nature ב-1988 מחקר של חוקרים יפאניים שגילו הורמון קרדיאלי חמישי, שנתגלה במקור במוחות של חזירים ולכן נקרא BNP או brain natriuretic peptide ואף הוא בעל פעילות נתריורטית, אלא שבדיעבד הסתבר שהורמון זה נמצא בחדרי הלב בריכוז הגבוה פי-10 מריכוז במוח. שנתיים לאחר מכן גילו אותם חוקרים ביפאן שוב במוחות של חזירים הורמון ששי שזכה לכינוי C-type natriuretic peptide, והתברר גם כאן שהפרשת פפטיד זה מהמוח היא שולית בהשוואה להפרשתו מתאי האנדותל בכלי הדם.  

המשמעות האבחונית מעבדתית של הורמונים אלה: באתר זה כבר ניתן ביטוי מפורט לרמת-BNP כאחד הסמנים המודרניים המדויקים והיעילים לניטור של אי-ספיקת לב, ולכן נתייחס כאן רק בקצרה לנושא זה. מה שמעניין לחזור ולהדגיש, עד כמה מוגבלת הבנתנו וידיעתנו את כל צפונות הגוף האנושי.

לפתע מתברר, ששוב אין להתייחס אל הלב רק כאל איבר שרירי המשמש כמשאבת דם, אלא שהלב מתוחכם הרבה יותר. כאשר הלב "חש" מצוקה במובן של קושי להתכווץ בגלל התקשחות או היפרטרופיה של דופן הלב, הוא "מנסה להקל על עצמו". הוא עושה זאת  על ידי הורדת לחץ הדם הן בהפחתת נפחו והן בהורדת רמת המלח בו. כך יוקל על פעולת הלב.

כלומר יש משוב חוזר מובהק, בו הלב מקבל איתותים על רמת מלח גבוהה והוא מפריש מהדופן של עליותיו וחדריו את ההורמונים המשתנים והנתריורטיים ANP ו-BNP, בהתאמה.

אך נראה שעדיין איננו מבינים עד תום את פעולת הורמונים אלה ומשמעותם. לפני שנים אחדות עלה הרעיון לסנתז את ההורמון ,BNP ולהשתמש בו על ידי עירוי לווריד כדי לסייע לפעולת הפרשת המלח והמים בשתן, על בסיס ההיגיון שככל שרמת הורמון זה בדם תעלה כל ניטיב עם פעולת הלב. שם התרופה היהNeseritide  (שם מותג Scios), אך הסתבר שנרשמה תמותה באחדים מהמטופלים בתרופה זו, באופן שהוחלט על הפסקת הטיפול בה עד להחלטה חדשה.

כאלה הם פני הדברים ברפואה: לא כל מה שמתרחש בגוף נהיר לנו, ולא כל מה שאנו מייחסים לפעילות הלב, או פעולות טיפוליות אלה או אחרות שאנו סבורים שהלב ייוושע מהן….לא תמיד נהירות ללב.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע