על החשיבות של בחינת תפקוד כליות בעשייה הרפואית

על החשיבות של בחינת תפקוד כליות בעשייה הרפואית

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשהנביא ירמיהו התייחס לאלוהים כ"בוחן כליות ולב", מחשבותיו לבטח כוונו לערכיותם הרוחנית והמוסרית של שני איברים אלה, הכליות והלב. לב האדם טוב או רע מנעוריו, ובכליות דבק בפולקלור דווקא העניין המצפּוּני, ולמי מאיתנו אין מוּסָר כליות, מדי פעם. אכן האלוֹהוּת בוחנת תכונות נעלוֹת של האדם, בתחום המוסר, המצפון והנפש. אך אנו הניצבים על הקרקע האנושית, בתחום העשייה הרפואית, כל שאנו מבקשים ב"ארבע אמות מרובעות" של המעבדה שלנו לבחון לב וכליות כיְשוּיוֹת של בשר ודם, על פי מספר הפעימות בדקה של הלב, ועל פי נפח הדם המסתנן ומטוהר בכליות ללא הרף. ויש גם היגיון ביולוגי כשנוהגים כמעט באופן טבעי ואוטומאטי לכרוך כליות ולב בחפיפה, בנשימה אחת. יחסי הגומלין בין תפקודי הכליות והלב, מהווים בגוף המתפקד את אחד הצירים המרכזיים, וכאשר משתבשת פעילותו הביולוגית של אחד משני אלה, חש האחר בתפקוד המשתבש והדבר משפיע באופן מיידי לאורך זמן, על תפקודו שלו. כיוון שהלב נמצא בלב העניין, והקדשנו לו מאמרים רבים במסגרת זו, נתרכז הפעם בזוג הכליות.

מדידה מהימנה ואמינה של תפקוד הכליות הכרחית וחיונית בעשייה ובמחקר הרפואיים. היכולת לגלות בשלב מוקדם אי-תפקוד או שיבוש בכליות, מתבססת על מדדים אחדים המסייעים להגדיר את ה-GFR או glomerular filtration rate שמשמעותו קצב הסינון הפּקְעָתי של הכליות. בגישה המודרנית של רפואה מניעתית, יותר מדינות נרתמות לסקירה של תפקוד כליות באוכלוסיה, לגלות באופן מוקדם בעיית כליות שעלולה לגרום בהמשך למחלת-לב. לכליות מספר תפקידים חיוניים כדלקמן: הפרשת פסולת חנקתית מהדם, הפרשת נתרן ואשלגן, הפרשת מים, הפרשת פוספאט והפרשת תרופות מסיסות במים כמו digoxin או gentamycin. בנוסף, אחראיות הכליות על וויסות ובקרה של לחץ הדם, על מאזן בסיס-חומצה בגוף ועל שחרור ההורמון האחראי על יצירת כדוריות-דם אדומות-אֶריתרפּוֹיֶאטין. כמו כן, מתבצעת בכליות פעולת ההידרוקסילציה של ויטמין D כדי לשפעל אותו, מתרחשת בכליות יצירה של סוכר (gluconeogenesis) במצב של צום, וחל בכליות פרוק (קטבוליזם) של הורמונים פפטידיים כגון אינסולין.
כל התפקידים המגוונים האלה, תלויים ב-GFR, שניתן להגדירו כנפח פלזמת הדם העוברת ו"מִתְנָקָה" ממולקולה "אידיאלית" ביחידת זמן (בדרך כלל נהוג לבטאה כמיליליטר/דקה). ומהי אותה מולקולה שאנו מודדים את קצב פינוייה (clearance) דרך הכליות? באופן אידיאלי היא צריכה להיות מולקולה קטנה יחסית, המסוננת בקלות דרך פּקעיוֹת הכליה (glomeruli) ואינה נספגת מחדש לדם באבוּביוֹת הכליה (tubuli), וכן אינה מופרשת דרך האבוביות.

קראטינין (Creatinine): מולקולה זו קרובה ביותר להגדרה של מולקולה אידיאלית למדידת GFR. מקורה בדם באופן כמעט בלעדי כתוצר של חילוף חומרים של קראטין (ceratine) וקראטין-פוספאט ברקמת שריר השלד, אם כי אכילת בשר בסמוך לנטילת דגימת דם יכולה לתרום להגברת רמת הקראטינין בדם. באנשים עם תפקוד כלייתי יציב ותקין, רמת הקראטינין בדם קבועה עם תנודות יומיות שאינן עולות על 8%. קראטינין מסתנן בחופשיות בפקעיות הכליה, ואינו נספג מחדש דרך האבוביות, אם כי עד 15% מהקראטינין מופרשים דרך האבוביות. במחלת כליות מתקדמת, גדלה הפרשת הקראטינין דרך הפרשות המעי. פינוי קראטינין (creatinine clearance): אחת הדרכים לקבל הערכה על ה-GFR היא על ידי מדידת פינוי הקראטינין על ידי מדידת רמת הקראטינין בדם, וכן איסוף שתן למספר שעות נתון של 4, או 12 או 24 שעות, על פי הנוסחה: מכפלה של רמת קראטינין בשתן בנפח השתן, כאשר כפולה זו מחולקת ברמת הקראטינין בדם. הערכים התקינים של פינוי קראטינין בשתן הם 80-120 מיליליטר לדקה בגברים, ו-75-115 מיליליטר בנשים. במרוצת השנים חלה ירידה הדרגתית ברמת פינוי הקראטינין בשתן; בגברים בשנות ה-20 לחייהם נמדדת רמה ממוצעת של 94-140 מיליליטר לדקה, בשנות ה-30 לחייהם יש ירידה קלה לפינוי ממוצע של 59-137 מיליליטר לדקה, ובכל עשור נוסף ערכי הפינוי קטנים בערך ב-10%. בנשים באותן קבוצות גיל קצב הדעיכה בפינוי קראטינין הרבה יותר מתון.
פינוי קראטינין עולה באופן ניכר בהיריון, ויש תרופות שונות שהשפעתן ניכרת בהחשה או בעיכוב פינוי קראטינין, ולכן צריך להימנע מלקיחתן ימים אחדים לפני הבדיקה. כמובן שבכשל כלייתי כרוני כאשר חלק מהפרשת הקראטינין מעשה דרך האבוביות של הכליה, ההערכה של ה-GFR עלולה להיות כזובה חיובית והתוצאות יהיו מוּטוֹת כלפי מעלה. אי הנוחות הכרוכה באיסוף שתן של יממה או אפילו של פרקי זמן קצרים יותר מכבידה על ביצוע בדיקה זו, ויש נטייה מתגברת לנטוש אותה.

שִתְנָן (urea): רמת השתנן בדם היא מדד פחות אמין מאשר קראטינין להערכת GFR, שכן רמת השתנן בדם חשופה יותר לתנודות מסיבות שאינן קשורות לתפקוד הכלייתי. לדוגמא, דיאטה עשירה בחלבון, פרוק רקמתי, דימום במערכת העיכול, וטיפול תרופתי בקורטיקו-סטרואידים, כל אלה יגרמו לעליה ברמת השתנן בדם, ולעומת זאת דיאטה דלת-חלבונים או מחלת כבד ישפיעו בכיוון של הפחתת רמת שתנן בדם. כמו כן, 40-50% מהשתנן העובר סינון בפקעיות הכליה, עשויים להיות נספגים מחדש על ידי אבוביות הכליה, אם כי אחוז זה דווקא פוחת באי-ספיקה כלייתית מתקדמת. ואמנם במחלת כליות מתקדמת, הפינוי הממוצע של שתנן של קראטינין עשוי לתת הערכה מדויקת יותר של GFR, מאשר הערכת הפינוי של כל אחד משני מדדים אלה בפני עצמו, וזאת כיוון שההשפעות של ספיגתו המחודשת של שתנן באבוביות, ושל הפרשת קראטינין, נוטות לבטל אחת את האחרת. החישוב הרמה הממוצעת של פינוי שתנן וקראטינין, היא השיטה המומלצת להערכת תיפקוד כלייתי שְאֵרִי (residual), דהיינו מעט התפקוד הכלייתי שעדיין נותר אצל אלה המטופלים בדיאליזה.

פינוי inulin: בניסיון למצוא מולקולה חיצונית (exogenous) שיש להחדירה בעירוי לדם כיוון שאינה נוצרת בחילוף החומרים של הגוף, דוגמת קראטינין ושתנן, ואשר עשויה להיות מתאימה מהם להערכת GFR, נבחרה inulin. זהו פולימר שמשקלו המולקולארי הוא 5,200 של יחידות הסוכר פרוקטוזה, שניתן להפיקו משורש צמח העולש (ציקוֹריָה), מפרח הדליה ומשסק, ואשר שימש כבר בשנת 1951 בניסוי להערכתGFR . עירוי של inulin מוחדר בעירוי כדי להגיע לרמה יציב של החומר בדם, ובמשך שעות אחדות נדגמים הדם והשתן להערכת רמת אינולין. אך בחצי המאה שחלפה לא נכנס פינוי inulin לשגרה הנפרולוגית, כיוון שחומר זה יקר, שיטת המדידה ממושכת ואינה נוחה לנבדק, ושימוש בה מוגבל למטרות מחקרים כאשר נדרשת הערכה מדויקת מאוד של התפקוד הכלייתי.

שיטות רדיואיזוטופיות: בסוף שנות ה-60 החלו מכניסים שיטות הערכה של GFR בשימוש בעירוי חד פעמי של חומר רדיו-אקטיבי ובמעקב אחר פינויו מהפלזמה לאורך זמן. גם שיטות אלה לא האריכו ימים, בשל היותן יקרות, אינן מתאימות לנשים בעת הריונן, וכן משום שזמן פינוי החומר הרדיו-אקטיבי התארך במקרים של אי-ספיקת כליות מתקדמת. נבדקים עם אי-ספיקה מתונה של 30-59 מיליליטר/דקה, פינוי החומר נמשך 5 שעות מהזרקתו, ובנבדקים עם אי-ספיקה מתקדמת נדרשו עד 24 שעות להתפנות החומר הרדיואקטיבי.

חומרי ניגוד להדמייה: בשנות ה-60 החלו מופיעים חומרי ניגוד (radiocontrast) שבבסיסם הם מולקולות בעלות משקל מולקולארי גבוה יחסית כגון יוד כדי שיסייעו לקבלת תמונות הדמיה טובות יותר. אחד החומרים הבלתי מיוננים הפופולאריים ביותר הוא iohexol נגזרת יוד הידועה כ-Omnipaque, שנותן תוצאות הדומות לאלה של פינוי inulin. חומרים אחרים שהוכנסו הם iothalamate המוכר כ-Contray, וכן siatrizoate meglumine הידוע כ-Hypaque. שתי נגזרות יוד אחרות ריכזו סביבן ספרות רבה בעת האחרונה, בעיקר בגין הסכנה להרעה בתפקוד כלייתי לאחר שימוש בהן: iodixanol ו-iopramide.

Cystatin C: החל משנות ה90 המאוחרות התגבר מאוד העניין בציסטטין C כמולקולה אנדוגנית שיכולה לשמש כמדד ל-GFR. מולקולה זו היא חלק מ"משפחת העל" של מעכבים של אנזימים פרוטאוליטיים המכילים את חומצת האמינו ציסטאין באתר הפעיל שלהם. משקלו המולקולארי של ציסטטין C הוא 13 אלף והחלבון הזה מורכב מ-120 חומצות אמינו, וכחלבון קטן יחסית ציסטטין C עובר סינון בפקעיות הכליה בחופשיות, אלא שהשימוש היומיומי בו בשגרה הנפרולוגית עדיין מוגבל כיוון שרמת ציסטטין C בפלזמה משתנה באופן הרבה יותר בולט מדרגת השינויים היומיים של קראטינין בפלזמה (טווח שינויים יומי של 75% לעומת 7%). כמו כן רמות ציסטטין בפלזמה גדלות במחלות ממאירות, ובמהלך טיפולים בקורטיקו-סטרואידים. ציסטטין C מיוצר על ידי כל תאי הגוף המכילים גרעין, ורמתו בדם אינה תלויה במשקל או בגובה, במסת השרירים או במין הנבדק, וגילו (אם הוא מעל גיל 1 שנה).המדידה של ציסטטין C נעשית בדגימת דם אקראית אחת, ולכן יש למדד זה מספר יתרונות על קראטינין. יש המצדדים במדידת ציסטטין C בעיקר לגילוי מוקדם של אי-ספיקה כלייתית, ואין ספק שנשמע עליו יותר בשנים הקרובות.

איגודי הנפרולוגים במערב הגדירו סולם בן 5 שלבים של מחלת כליה כרונית, המתבססת על קצב הסינון הפקעתי (GFR) של הכליות. דרגה 1- בה ה-GFR הוא מעל 90 מיליליטר לדקה, ואלה כליות תקינות לחלוטין; דרגה 2- ה-GFR הוא 60 עד 89 מיליליטר לדקה, וכאן יש כבר למדוד רמת חלבון בשתן או נוכחות כדוריות אדומות (המטוריה), יש למדוד מיקרואלבומין בנבדקים סוכרתיים; דרגה 3- ה-GFR הוא 30-59 מיליליטר לדקה, והיא כבר מוגדרת כפגיעה כלייתית מתונה; דרגה 4- עם GFR של 15 עד 29 מיליליטר לדקה מוגדרת כפגיעה כלייתית רצינית; דרגה 5 עם GFR של פחות מ-15 מיליליטר לדקה מוגדרת כאי-ספיקה כלייתית מתקדמת. אכן מתגברת בעולם הרפואי המגמה של הערכה מוקדמת, ואף מעקב צמוד על תפקודי הכליות בקרב אנשים צעירים יחסית, ללא כל תסמינים קליניים. זיהוי בעיה כלייתית בשלביה הראשונים ניתנת במקרים רבים לטיפול, או לפחות להקטנת הבעיה, ובכך עשויים למנוע במקרים רבים תחלואת לב. נתונים מארה"ב מצביעים על כך שבערך 5% מהמבוגרים הם באופן כרוני בדרגה 3 של תפקוד כלייתי או אף בדרגה 4 ואפילו בדרגה 5, והם כמובן בסיכון גבוה לתחלואה קשה קרדיו-וסקולארית.

על מנת לעקוף את הקשיים המעשיים הכרוכים במדידת פינוי קראטינין, החלו נפרולוגים לחשֵב וליצור נוסחאות ניבוי (prediction formulas), לפיהן ניתן להעריך בקירוב רב את קצב פינוי קראטינין על פי נוסחה הלוקחת בחשבון את גיל הנבדק, משקלו, ורמת קראטינין בנסיוב. הנוסחה המקובלת ביותר שנמצאת כבר בשימוש והמבוססת גם על שינוי דיאטה באלה עם מחלת כליות, היא נוסחת Cockroft ו-Gault המעריכה את פינוי הקראטינין על בסיס הגיל, המין (בנשים הערך הוא 0.85 בהשוואה לזה הנקבע בגברים), המשקל ורמת הקראטינין בדם, והיא עדיין מקובלת להערכת תפקוד כלייתי למרות שידוע שהיא נוטה להערכת-יתר של תפקוד הכליות, כאשר זה נמצא בדרגת תפקוד נמוכה, בייחוד באנשים שמנים. על מנת לנסות ולשפר את ההערכה של פינוי קראטינין הכניס לאחרונה Levey נוסחה תפקוד כלייתי הידועה כ- variable MDRD 6 הנותנת הערכה של ה-GFR ומתבססת על 6 משתנים: גיל הנבדק, מינו, מוצאו האתני, והרמות בדם של קראטינין, שתנן ואלבומין. על ידי הימנעות מהכללת משקל הנבדק בנוסחה משופרת זו, אין תנודות קיצוניות במשקל במיוחד באנשים מאוד שמנים, משפיעים על ההערכה הכלייתית.
בשנת 2000 הפכו את הנוסחה האחרונה לנוחה יותר לשימוש והיא הוסבה ל-4 variable MDRD ובה 4 משתנים בלבד: גיל הנבדק, מינו, מוצאו האתני ורמת קראטינין בדם. יש יחד עם זאת לציין, שלמרות יתרונן של נוסחאות אחרונות אלה להערכת תפקוד כלייתי, הן אינן מתאימות במקרים של אי-ספיקה כלייתית חריפה, בילדים, בהיריון, במקרים של תת-תזונה חמורה ומתמשכת, במחלות של שריר השלד, בשיתוק של הגפיים התחתונות או בשיתוק בדרגת חומרה גבוהה יותר.

לסיכום, מעבר לשיקולים הטכניים בדבר השיטה האידיאלית לקביעת פינוי קראטינין, חשוב להטמיע ברופאים, בקובעי המדיניות הרפואית הציבורית, ואף יותר מכך בקהל הרחב, את חשיבות המעקב אחר תפקוד הכליות, עוד בטרם מגיעים למצבים קליניים חמורים. שתי הכליות הן מהאיברים היותר חשובים בגופנו, ומנגנון פעולתן מורכב עד מאוד, ותמיד חשוב לזכור, שכמה שאיבר בגופנו חיוני יותר לבריאות, יש צורך לשַמֵר אותו ולתחזק אותו, בנאמנות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע