על החיוניות של ויטמין D לתפקוד ובריאות המוח.

פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ויטמין D מזוהה באופן טבעי עם רמת הסידן בדם, ועוד יותר מכך עם בריאות העצם. רבות נכתב ונאמר על החשיבות הרבה בשמירה של רמה נאותה של ויטמין D בפרט בגיל המתקדם, כדי למנוע תהליכי ספיגה והתדלדלות העצם, וכיצד ניתן לקבל ויטמין זה "מהטבע", על ידי חשיפה מתונה וקצרה יחסית לקרני השמש, המשרות יצירת ויטמין זה באפידרמיס של העור.

אך מתברר שגם לוויטמין D, יש יותר מאשר תפקיד מוגבל של שמירת בריאות העצם, והוא מסייע לעוד מספר תפקידים פיסיולוגיים בגופנו, ומפתיע מכול תפקידו בתפקוד המוח. אמנם לרמת ויטמינים שונים יוחסה משמעות בפעולת המוח, ואם נרחיק עד שנת 1983, נמצא את מאמרו המכונן של Goodwin ב-JAMA, בו הוא תאר מחקר בפרטים בריאים בדרך כלל בגיל שמעל 60 שנה, בהם נבחנה רמתם של מספר ויטמינים בדם, ונמצא שרמה נמוכה של ויטמין C, ויטמין B12, ויטמין B2 (ריבופלבין), וויטמין B9 (חומצה פולית), הייתה כרוכה בהישגים נמוכים יותר במבחני מחשבה מופשטת לא מילולית, או במבחני זיכרון לטווח קצר.

מחקר זה, היווה הערכה אפידמיולוגית ראשונה כיצד חסר בוויטמינים עלול להשפיע על תפקוד קוגניטיבי במבוגרים בריאים. זכות הראשונים שמורה אם כך ל-JC Goodwin, וברבע המאה שחלפה מאז התפרסמו מאות רבות של מחקרים שהצביעו על תפקידם של ויטמינים שונים בפיסיולוגיה ובתפקוד המוח, והשפעת חסר שלהם בהאצת תהליכי שיטיון כגון אלצהיימר.

אך בשנים האחרונות תופס דווקא ויטמין D נתח הולך ומתרחב של תשומת הלב, באשר לתפקידו בתפקוד המוח, בעיקר בהקשר של הפרעה לתפקוד המוחי בחסר ויטמין זה.

סקירה מרשימה של Bruce Ames הבלתי נלאה בשנת 2008 ב-FASEB Journal, הדגישה כיצד עשוי ויטמין D להשפיע על תפקוד המוח: הן הקולטן לוויטמין D (VDR) והן האנזים1,α hydroxylase , המשפעל את צורת הוויטמין הבלתי פעילה-25-hydroxy vit D לצורתו הפעילה- 1,25-dihydroxy vit D, באים לביטוי במוח, וכן ידוע שוויטמין D משפיע על הביטוי של מספר נוירוטרופינים, ועל מספר חלבוני קושרים סידן הנחוצים לפעולת המוח התקינה.

כן הודגש במאמרו של Ames, שוויטמין D מעודד הנצה (sprouting) של שלוחות עצביות בתאי נוירובלסטומה של אדם, ושל פיסות היפוקאמפוס ממוחות מכרסמים שגודלו בתרבית. במכרסמים שהוחזקו בתנאי חסר ויטמין D, חדרי המוח גדלו בנפחם באופן חריג, ובחיות אלה נמצאו שינויים בכושר הלימוד ובמדדים התנהגותיים שונים.

מתוך הערכה שחסר ויטמין D בקשישים עלול אף להגיע ליותר מ-50% מערכי הנורמה שלו, בעיקר בחודשי החורף והסתיו של השנה, ובאלה עם דיאטה לא ראויה, סביר להניח שחסר ויטמין D עלול לתרום לדעיכה קוגניטיבית בבני הגיל המתקדם. העדויות על תפקיד הגנתי של ויטמין D במניעת ניוון תאי-עצב, נתמכות ביתר שאת על ידי תצפיות בהן הראו ירידה בביטוי של הקולטנים של וימין זה (VDR) בשכבות שונות של ההיפוקאמפוס במוחם של אלה המאובחנים עם אלצהיימר.

בינואר 2010 התפרסמו ב-Neurology שני מחקרים הכורכים רמה נמוכה של ויטמין D בדעיכה קוגניטיבית ובמצבי שיטיון (דמנציה) בקשישים. גריאטרים צרפתים בראשותAnnweiler , בחנו נשים בגיל מעל 75 השוכנות במוסד לדיור מוגן, בשיטת ההערכה המנטאלית המקוצרת הידועה כ-SPMSQ אוPortable Mental State Questionnaire  Short. בנשים אלה נמדדה בדם רמת 25OHD הנחשב למדד מקובל להערכת מאזן ויטמין D בגוף. מחקר זה מצא שבהשוואה ל-632 נשים עם רמת ויטמין תקינה, ב-129 נשים עם רמת ויטמין D נמוכה במיוחד של פחות מ-10 ננוגרם למיליליטר, נקבע במבחן SPMSQ דרוג נמוך מ-8 נקודות מתוך 10 נקודות אפשריות, וההסתברות לפגיעה קוגניטיבית הייתה גדולה פי-2.0 בחסר הוויטמין.

מחקר אחר תחת הכותרת NAME (Nutrition and Memory in Elders) בו נטלו חלק המרכזים לגריאטריה ולתזונה באוניברסיטת Tufts בבוסטון, בדק 318 גברים ונשים בני 65 שנה ומעלה בין השנים 2003 ו-2007. משתתפי המחקר עברו הערכה לגבי מצבי שיטיון, וכן הערכה ב-MRI לגבי שינויים מוחיים כולל אוטמים.

ב-14.5% ממשתתפי המחקר הייתה רמת חסר של הוויטמין (פחות מ-10 ננוגרם למיליליטר), כאשר ב-44% ממשתתפי המחקר הייתה רמת ויטמין לא מספקת (10-20 ננוגרם למיליליטר). ב-76 מהנבדקים (23.9%) נרשם מצב שיטיון (כאשר 41 מתוכם הוגדרו כלוקים אפשריים באלצהיימר). בהשוואה לנבדקים בהם רמת הוויטמין הייתה תקינה, באלה עם חסר ויטמין D, נרשם ב-MRI נפח גדול יותר של חומר לבן, ונוכחות מוגברת של אוטמים בכלי דם גדולים במוח.

בנוסף, גילה מחקר זה שחסר ויטמין D היה כרוך בסיכון מוגבר פי-2.0 לשיטיון מכל הסיבות, לשיטיון מסוג אלצהיימר ולמקרי שבץ מוחי. בעלי המחקר מייחסים לוויטמין זה תפקיד הגנתי על כלי-דם מוחיים.

עד לאחרונה היו סבורים שרק מספר איברים היקפיים בגופנו כמו הכליות לדוגמה, יכולים לייצר את הצורה הסופית והפעילה (1,25 OH vit D) של ויטמין זה.

היום ידוע שלפחות מוחותיהם של מכרסמים ובני-אדם מסוגלים לפעולה זו, וכן שוויטמין D יכול להיקשר באופן דומה לאזורים מסוימים במוחות של חיות שונות.

עכברים נולדו לאימהות החסרות ויטמין D לפני ובמשך ההיריון, היו בעלי מוחות מוארכים ודקים יותר, עם חדרי מוח מוגדלים. בעכברונים אלה גדלו יותר תאי מוח חדשים בתקופה המוקדמת של התפתחות המוח מאשר מוצאים בעכברים תקינים, והתרחש בהם פחות מוות של תאים עודפים ("pruning"), תהליך החיוני ליצירת התקשרויות בין-תאיות יעילות במוח.השפעה לא רצויה זו על התפתחות מוחות תקינים בעכברים, לא תוקנה כאשר סיפקו לעכברונים שפע ויטמין D לאחר היוולדם.

במחקרים אחרים ייצרו עכברי knock-out, בהם לא הכילו העכברים ה"מהונדסים" גנטית להכיל קולטנים לוויטמין D, ומוחותיהם לא היו מסוגלים לקלוט את הוויטמין. עכברים אלה היו בעלי פגיעה מובהקת ביכול להסתגל לסביבה חדשה, בדומה למה שמוצאים בנשים הסובלים מאוטיזם או מסכיזופרניה.

אכן, בחקר אפידמיולוגי של אוכלוסיות, נמצא סיכון מוגבר לאוטיזם וסכיזופרניה באוכלוסיות החשופות פחות לאור שמש, וממילא רמות ויטמין D נמוכות בהן, כמו אלה הגרים באזורים צפוניים של כדור הארץ, או בתינוקות שנולדו בחודשי החורף ונחשפו לפחות שמש בלידתם. אלה כמובן רק נתונים סטטיסטיסטיים בהם מנסים לכרוך מפגע מוחי לחסר ויטמין, ואנו זקוקים כמובן להוכחות ישירות יותר לקשר מנגנוני בין השניים, אם יש כאלה. 

ויטמין D ומוחות של אנשים מזדקנים – מחקר של Thomas Wang מבית הספר לרפואה של הרווארד, עקב משך 5 שנים אחר 1,739 אנשים בגיל ממוצע של 59 שנה. נמצא שאלה עם רמת ויטמין D נמוכה היו בסיכון המוגבר ב-60% למחלה קרדיו- וצרברו-וסקולארית, גם לאחר שלוקחים בחשבון גורמי סיכון שונים כיתר לחץ-דם סוכרת ורמת כולסטרול גבוהה.

גם חוקרים בהיידלברג דיווחו על תוצאות דומות בסקירה של 3,316 נבדקים בהם נמצא שרמת ויטמין D נמוכה, כרוכה בסיכון מוגבר לשבץ מוחי. החוקרים הגרמנים הבחינו בכך שוויטמין D הוא בעל תפקיד הגנתי על תאי עצב בניסויי חיות, והמלצתם הייתה שאנשים שחוו שבץ מוחי, או שהם בסיכון מוגבר לשבץ, אמורים לצרוך תוספי ויטמין D. מחקרים אחרים בניסויים בהם השרו באופן יזום שבץ מוחי בחיות, הראו גם כן שמתן ויטמין D פעל בכיוון של מניעת אותו שבץ.

החוקר Paul Cherniack מאוניברסיטת מיאמי, ניתח מספר מחקרים המדווחים על קשר בין חסר ויטמין D ומצבי שיטיון, הפרעות במצב רוח, דיכאון, מפגע דו-קוטבי (מאניה דפרסיה) או סכיזופרניה. על פי Cherniack, אין ספק שחסר ויטמין זה מגביר הסיכון לשבץ מוחי, לשיטיון ולפגיעה במצב הרוח, אך נדרש מחקר רב נוסף להיווכח עם תיקון רמת הוויטמין ושמירתו תקין לאורך זמן, יביאו לשיפור מדדים אלה באלה שכבר סובלים מהם.

נקודה קריטית בתכנון של מחקרים בעתיד על תפקיד הגנתי אפשרי של ויטמין D על המוח, היא קביעת המינון האופטימאלי של הוויטמין בנטילה פומית. החוקר Reinhold Vieth מטורונטו, הידוע מעבודותיו הרבות על ויטמין D, ממליץ שיש לצרוך מעל גיל 60 שנה כמות ויטמין שאינה פחותה מ-800 יחידות ליום, אך גם לא להגזים במינון גבוה מזה. אכן, לאחרונה נמצא שנטילה של 400 יחידות ליום לא הביאה לכל תוצאות בשיפור מצבם של אנשים דיכאוניים. 

מה הקשר בין ויטמין D וטרשת נפוצה?

אחד התחומים הפעילים ביותר של חקר ויטמין D הוא בקשר האפשרי שלו לטרשת נפוצה (MS). כמו במקרה של אוטיזם, מספר האנשים הסובלים מטרשת נפוצה גדול באופן משמעותי במדינות הצפון נטולות השמש, ונמצא במחקרים אחדים שרמות גבוהות של ויטמין D כרוכות בסיכון מופחת ל-MS, והן עשויות לכאורה להגן מפני המחלה.

מחקר שהתפרסם לאחרונה, פרי מאמץ משותף של חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד האנגלית וחבריהם מוונקובר בקנדה, זוכה להערכת רבים כצעד חשוב להוכחת ההיפותזה על הקשר בין רמת ויטמין D נמוכה ומפגע גנטי השכיח ברבים מחולי טרשת נפוצה. החוקרים האנגלים George Ebers  ו-Julian Knight, מסיקים מתוצאות מחקרם שפורסם לראשונה בפברואר 2009 ב-PLoS Genetics, שאישה הרה שרמת ויטמין D בדמה נמוכה, או רמה נמוכה של הוויטמין בשנות החיים הראשונות, מגבירה את סיכונו של היילוד ללקות בטרשת נפוצה בהתבגרו. כידוע טרשת נפוצה היא מפגע נוירולוגי שפגיעתו במבוגרים צעירים יחסית, יותר בנשים מאשר בגברים.

חוקרים ידעו זה מכבר, שיש אזור על פני כרומוזום 6 המכיל וריאנט של גן הקרוי DRB1*1501, וכן  ה-DNA  הסמוך לאזור זה, הממלאים תפקיד בהתפתחות MS. בבריטניה עם 85 אלף חולים בטרשת נפוצה השכיחות של המחלה היא בערך מקרה אחד ל-1000 תושבים באוכלוסייה הכללית, אך הוא התרחש ב-1 מתוך 300 איש המכיל עותק אחד של הגן האמור, או ב-1 מתוך 100 איש שהם הומוזיגוטים ומכילים 2 עותקים של הגן האמור. הממצא האחרון של  Ebers ואנשיו, קובע שקיים קשר ישיר בין הגן DRB1*1501 וויטמין D.

חוקרים אלה מצאו שחלבונים המשופעלים על ידי הוויטמין, נקשרים לרצף DNA מסוים הסמוך לגן האמור, ועל ידי כך מעוררים את הגן לפעולה. לפי Ebers, ברמת ויטמין D נמוכה מדי, הגן לא יפעל כשורה.

ההשפעה הזו של ויטמין D ידועה כהשפעה אֶפּיגנטית, כאשר משמעות הקידומת היוונית אפי היא בין השאר "בנוסף", ואכן האפיגנטיקה עוסקת בשינויים הנורשים אשר מתרחשים בתוספת לשינויים הגנטיים ה"רגילים" ב-DNA. שינוי הפנוטיפ (התכונות הגנטיות הפעילות בתא) שנעשה על ידי משובים מהסביבה ומהעולם (כמו למשל דיאטה או לחץ נפשי), כך שלא מתרחש כל שינוי גנטי ב-DNA.

לכאורה שינויים מהותיים אלו יכולים היו להיחשב כשינויים גנטיים, אך מנגנון האפיגנטיקה פועל סביב ה-DNA, בלי לשנות גנים כלל, אלא רק מעצב את הביטוי של גנים מסוימים, מחליש ומחזק אחרים וכו'. המונח מתאר סוגים שונים של שינויים בתא שהמשותף להם שאינם נובעים משינוי בקוד הגנטי ובכל זאת עוברים בתורשה בצורה מסוימת. לעתים מדובר בשינויים במערכות הקשורות בקוד הגנטי, ולכן משפיעים על הביטוי של הגנים.

Ebers ואנשיו מוסיפים עוד השערות מרתקות על הקשר האפשרי בין חסר ויטמין D והאטיולוגיה של טרשת נפוצה. גם בלוטת ההרת (טימוּס) שהיא חלק חשוב במערכת החיסון, יכולה להיות מושפעת מחסר הוויטמין. בטימוס נוצרים מיליוני סוגים שונים של תאי T שתפקידם בהריגת פתוגנים הפולשים לגוף כחיידקים ונגיפים. אם כתוצאה מ"תִכנוּת" (programming) שגוי, סוג מסוים של תאי T נכשל בזיהוי נכון של הפתוגן, והוא מתקיף בשוגג מרכיב של הגוף עצמו, שיש לו דמיון אנטיגני כל שהוא עם הפתוגן, מדובר בפגיעה או מחלה אוטואימונית, שטרשת נפוצה היא אחת מהן.

טימוּס נורמאלי יכול לשלוט ולבקר את יצירת תאי T והוא אף מסוגל להשמיד את אותם תאי T "שגויים" העלולים להתקיף את תאי הגוף. אך במקרה של חסר בוויטמין D בשלבי חיים מוקדמים ביותר, גורם לטימוס לא לתפקד כהלכה, והוא נכשל בתפקידו להשמיד את תאי T הפגומים, וכך האחרונים יתקפו את מעטפת המיאלין העוטפת את האקסונים של תאי העצב, ויגרום לטרשת נפוצה.

בעלי המחקר ממליצים אם כן לשמור על רמה נאותה של ויטמין D באישה הצעירה טרם הכנסה להריון, בשעת ההיריון, וכאשר היא מניקה את היילוד בחודשי חייו הראשונים. תוסף של ויטמין D לתינוק הרך יכול רק לסייע. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע