על החזרת ויוקס Vioxx אל מדף התרופות

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1999 אישר ה-FDA את השימוש בתכשיר rofecoxib שהיה מוכר בשם הגנרי Vioxx לטיפול בכאבים חריפים ולכאבים הכרוכים בדלקת
מפרקים (osteoarthritis).
יצרן תכשיר זה, חברת Merck,
שיווקה אותו כתרופה שלמרות היותה שייכת למשפחת התרופות נוגדות הדלקת
הלא-סטרואידליות (NSAIDs),
היא בטיחותית יותר מאשר תרופות אחרות ממשפחה זו, והיא גורמת לפחות דימומים במערכת
העיכול האופייניים לאספירין, לנפרוקסן (המוכרת בין השאר כ-Aleve, Naprosyn או Anaprox) וליתר חברותיהן.
מיד לאחר מכן קיבלה Merck
את אישור ה-FDA לטפל ב-Vioxx במקרים של rheumatoid arthritis ושל מיגרנה. מחקרים נוספים בוצעו על מנת
לבחון את יעילות rofecoxib
על מנת להאט את התפתחות מחלת אלצהיימר, למניעת הופעת פוליפים אדנומטיים במעי הגס,
ואילו להשתלט על הופעת חטטת הפנים (acne) בגיל צעיר במיוחד שלפני הופעת המחזור.

נכון לשנת 2003, מיליוני אנשים ברחבי העולם
צרכו את התרופה בהיקף מכירות של למעלה מ-2.6 מיליארד דולר לשנה בארה"ב בלבד.
אך לא חלפו אלא 5 שנים ממועד פריצתה המרשימה של תרופת Vioxx לשוק התרופות, עד להודעתה המפתיעה של Merck בספטמבר 2004 שהיא "מושכת" את
התרופה ממדף התרופות, לאחר שהגיעה למסקנה שתרופה זו מגדילה את הסיכון למחלה
קרדיו-וסקולארית.   

השפעת Vioxx בהגברת התקפי לב לא זוהתה בשלב הניסויים
לקראת אישור התרופה, בהם הושוותה  השפעתה לזו
של פלצבו בלבד, את הודעות על תרחישים לא-רצויים אלה החלו להופיע, מה שאילץ את Merck בשנת 2002 להוסיף אזהרות על אריזת התרופה.
חלפו שנתיים נוספות ואמנם תוצאות ניסויים שערכו אנשי Merck עצמם בבני-אדם ואשר הצביעו על כך ששימוש
בתרופה זו משך למעלה משנה וחצי הגביר את הסיכון להתקפי-לב.
נתון מרשיע זה הביא את Merck
למשוך את Vioxx מרצונה מהשוק. שלושה
חודשים לאחר הסרת התרופה מהמדפים התפרסם ב-Lancet מאמר מערכת שקבע מפורשות שהסיכון לתחלואת לב
משימוש ב-Vioxx היה ברור כבר מתחילת שנת 2000, והוטחה
ביקורת  על חברת Merck שהמשיכה להפיץ את התרופה בשוק תקופה ארוכה לאחר
הופעת הנתונים המרשיעים על התרופה. בעקיפין ננזף גם ה-DFA שנכשל בזיהוי הסיכון של השימוש בנטילת התרופה ובפיקוחו
הלא מחמיר על הפצתה.

נתונים לא מחמיאים אלה הביאו לתביעה
ייצוגית של כ- 50,000 צרכני התרופה שתבעו את חברת Merck, בטענה שהם ניזוקו מהתרופה לכאורה בהופעת
התקפי-לב או שבץ מוחי לאחר נטילתה.
בשנת 2005 נמצאה חברת Merck
אחראית בתביעה הראשונה שנידונה בבית המשפט כאשר התובעים זכו לפיצוי של מעל 250
מיליון דולר, סכום שהופחת בהמשך ל-20 מיליון דולר, ובשנת 2008 התבטל בערכאת ערעור
פסק הדין המקורי, ובעקבותיו בוטל גם הפיצוי הכספי.
בנובמבר 2007 הציעה חברת Merck
כצעד של "רצון טוב" לשלם סכום 4.85 מיליארד דולר כפשרה של כל התביעות,
מותנה ביכולת התובעים להוכיח שאכן הם סבלו מהתקף לב או משבץ מוחי וכי הם נטלו לפחות
30 גלולות Vioxx.
אך מקץ שנה להצעת Merck
הסתבר שרק 3 מתוך 21 תביעות בבתי משפט אמריקאים הגיעו להכרעת המושבעים, וכולן
הסתיימו בפיצויים זעומים בלבד, באופן יחסי. ב-20 במאי 2008 נמצאה חברת Merck אחראית לשיטת שיווק מטעה של Vioxx,  ובהסדר
פשרה הסכימה החברה להסדר של פשרה בתשלום קנס כולל של 58 מיליון דולר ל-30 מדינות
בארה"ב.

כמעט מיותר לציין שהיה בהחלטה זו ממד בהחלט
סנסציוני בשעתו, שהרי בחמש השנים ש-Vioxx כיכבה על המדף, הרבה מאוד משתמשים בתרופה זו
רכשו לה אמון בשל יעילותה בהפחתת כאבים מסוגים שונים ביעילות רבה, והנה לפתע
פוסקים את דינה כמחוללת מחלת לב.
כעת, 14 שנים לאחר שנפרדנו בכאב לב מהתרופה משככת הכאב,  הודיעה חברה פרמצבטית קטנה בשם Tremeau Pharmaceutics על תכניות להחזיר את Vioxx בחזרה לשוק התרופות כמשכך כאבי מפרקים עזים
הנגרמים על ידי המופיליה.
רק נזכיר כאן שאחד הסיבוכים השכיחים ביותר בהמופיליה (דממת) היא מחלת מפרקים
המופיעה בדרך כלל במפרקי המרפק, הברכיים והקרסוליים. הלוקים בהמופיליה יכולים לדמם
לתוך מרווחי המפרקים לאחר פציעה, או לעתים אף ללא סיבה ברורה. הלחץ הנגרם על ידי
הדם המצטבר במפרק גורם לכאב משמעותי, ולנפיחות כרונית ואף לעיוות מבנה המפרק.

כיוון שהמופיליה היא אחת ממפגעי הדימום
הבולטים ביותר, כמובן שהשימוש באספירין ובתכשירים אחרים ממשפחת NSAIDs אינו מומלץ שהרי תרופות אלו מבען פוגעות
בטסיות-הדם (תרומבוציטים)  ובכך הן עלולות
אף להגביר את הדימום. לכן סבורה חברת Tremeau Pharmaceutics שיש לשקול מחדש את האיסור
על שימוש ב-Vioxx במקרים של כאבי מפרקים
בלתי נסבלים בחולי המופיליה, שהם בעלי מספר מצומצם יותר חלופות לטפל בכאב.
יחד עם זאת, למרות שחלק מחולי המופיליה עשויים להסכים לטיפול ב-Vioxx גם אם יש בו כדי להגביר את סיכונם ללקות
באירוע קרדיו-וסקולארי זהו תפקידו של ה-FDA ושל גופים מפקחים אחרים, להחליט האם
היתרונות של התרופה הם בעלי משקל עודף על הסיכון הפוטנציאלי. 

הסאגה של Vioxx תפסה בזמנו כותרות מרשימות וזכתה להד ציבורי
נרחב, אך לבטח לא הייתה יחידה מסוגה. רבים נדו אז בראשם לנוכח תרחיש בו למרות
חשדות מוקדמים על היבטים שליליים מבחינת בטיחות שימוש בתרופה ללב, התפרסמו הממצאים
החיוביים והמבטיחים של Vioxx
בכתבי-עת רפואיים מהמעלה הראשונה, באופן שהציג בצורה מעוותת את יתרונות התרופה,
וחמור מכך באופן שהיה מכוון בהסתרת תופעות הלוואי שלה.
כך לדוגמה האשימהHopkins  Tanne במאמר ב-JAMA משנת 2008 את חברת Merck בהעסקת סופרי צללים בכתיבת מאמרים המדברים
בשבחי התרופה, כמו גם ביצירת קשרים עם חוקרים בעלי שם ומעמד מהמוסדות האקדמיים
המובילים (Ross וחב' ב-JAMA משנת 2008, Waxman ב-New England Journal of Medicine משנת 2005 ו-Hill וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2008).

כמעט מיותר לציין שהיה בהחלטה זו ממד בהחלט
סנסציוני בשעתו, שהרי בחמש השנים ש-Vioxx כיכבה על המדף, הרבה מאוד משתמשים בתרופה זו
רכשו לה אמון בשל יעילותה בהפחתת כאבים מסוגים שונים ביעילות רבה, והנה לפתע
פוסקים את דינה כמחוללת מחלת לב.
ל-Vioxx יש אמנם מגרעות סיכוניות,
אך אם אמנם הוא יקבל מחדש אור ירוק מה-FDA, הוא לבטח ישמש אוכלוסייה נרחבת יותר מאשר
חולי המופיליה בלבד. Ross
וחב' אנשי המרכז הרפואי של Yale,
מציעים מספר אמצעי ביטחון של פיקוח ושקיפות כדי להבטיח את ההֲגִינוּת של כל ראייה
המוגשת כחלק מבקשה לאישור תרופה לשימוש ציבורי.

ראשית, כתנאי לאישור מחודש של Vioxx, תופעות לוואי של התרופה צריכות להיאסף
ולעבור בוררות בלתי תלויה.
 Egilmanו-Presler במאמרם משנת 2006 ב-Annals of Internal Medicine בחנו את ניסוי ADVATAGE משנת 1999, שנועד לבחון את ביצועי Vioxx. מסקנתם הייתה חמורה: ניסוי זה תוכנן על ידי
מחלקת השיווק של חברת Merck
במטרה לקדם מטרה שיווקית; מחלקת השיווק של Merck טיפלה הן בנתונים השיוויים וכן בנתונים
המדעיים של הניסוי, כולל ניתוח תוצאות הניסוי, איסוף חומר מסקנות הניסוי והפצתו, וחמור
מכל, חברת Merck דאגה להסתיר את האופי
השיווקי של הניסוי ממשתתפיו, מהרופאים החוקרים שנטלו חלק בניסוי, מה שמביא למסקנה
שניסוי ADVANTAGE מהווה דוגמה לפרויקט
שיווקי המופיע בעטיפה או במסגרת של ניסוי מדעי טהור.  

שנית, כפי שכבר הוגדר בתקנות ה-FDA, כל הניסויים הקליניים חייבים לעבור רישום
מוקדם באתר ClinicalTrials.gov לפני שהם מתחילים בפועל,
ותוצאותיהם חייבות להיות מדווחות תוך 12 חודשים מרגע השלמתם.
יתרה מזאת, כל הנתונים של הניסוי הקליני צריכים להיות זמינים לאחר השלמתם לחוקרים
בלתי-תלויים, כדי לבחון את הדירות התוצאות, וכן להיות ערוכים לאפשרות של דרישה
להרחבת הניסוי, על מנת כדי לספק נתונים נוספים שלא התקבלו על ידי בעלי הניסוי
בהצגה של תוצאותיו המקוריות, כגון השפעת תוצאות הניסוי על תת-אוכלוסיות (Ross וחב' ב-JAMA משנת 2013).
זמינות נרחבת יותר של התוצאות הקליניות של הניסוי המקורי עם Vioxx לחוקרים בלתי-תלויים, הייתה עשויה  לזיהוי מוקדם יותר של הסיכון הקרדיו-וסקולארי
המוגבר של Vioxx (Ross וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2009).

שלישית, למרות שאוכלוסיית היעד של חולי
המופיליה שאמורה לקבל אור ירוק לצריכת Vioxx היא קטנה יחסית, ה-FDA חייב להתערב במעקב אוכלוסייתי כדי לנטר
שימוש off-label של Vioxx על ידי מגזרים אחרים באוכלוסייה. תרופות
רבות זכו לאישור ה-FDA
למטרה ספציפית אחת, אך במרוצת הזמן חלה "זליגה" בצריכתן למטרות אחרות,
כמו לדוגמה של-gabapentin
ו-amitriptyline ש-80% מהשימוש בהן תואר כ-off-label (Radley וחב' ב-Annals of Internal medicine משנת 2006). אם שימוש off-label נרחב של תרופה עולה מעל סף של 20%, ה-FDA חייב לדרוש מיצרן התרופה לנהל ניסויים
לבחינת יעילות ובטיחות התרופה למטרות להן היא לא יועדה במקור.

סיפורה של Vioxx תפס כותרות ראשיות ועל פי הערכה לא פחות
מ-700 מאמרי מערכת בעיתונות הרפואית בלבד הקדישו לה דברים.
יש לקוות שמעז של Vioxx
ייצא מתוק וההקפדה בעתיד על אישור תרופות לשימוש הרחב, טרם הושלמו כל הניסויים
הקליניים הקודמים לאישור, תהיה יעילה יותר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.