על ההתפתחות המרתקת של הטיפול בחוסמי-בתָא (Beta blockers) במחלות לב

על ההתפתחות המרתקת של הטיפול בחוסמי-בתָא
(Beta blockers) במחלות לב

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשזכה הרופא הבריטי James Black בפרס נובל לרפואה לשנת 1988, הייתה הקהילייה המדעית כולה מאוחדת בשבחים שהעתירה על האיש שלדעת רבים תרם את התרומות החשובות ביותר בהבנת הפעולה של הקולטנים הבתא-אדרֶנֶרגיים, וכן על שפיתח את התרופה Propanolol שהייתה למעשה חוסם-הבתא הראשון שהוכנס לשימוש עוד בשנת 1965. יותר ממאה שנים היו מודעים רופאים לכך שקצב לב מוגבר (tachycardia), כיווץ נימי-דם בעור, הזעת-יתר וירידה בנפח השתן הם תסמינים עיקריים של אי-ספיקת לב רצינית, ואף שִערו שתופעות אלה נגרמות על ידי פעילות אדרנרגית מוגברת, עם רמה גבוהה של נוראדרנלין בפלסמה. המחשבה הייתה שנירוטנסמיטור זה, מגרה את שריר הלב הפגוע, וכן שכיווץ כלי הדם הנגרם על ידי נוראדרנלין מסייע לזילוח (perfusion) של אברים חיוניים במצב בו תפוקת הלב ירודה באופן משמעותי. יחד עם זאת התברר שחשיפה כרונית של הלב לרמות יתר של נוראדרנלין, גורמת לשגשוג רקמת שריר הלב
(hypertrophy), לאי-ספיקה (ischemia) ולנזק לשריר הלב. זה אמנם היה הבסיס לרעיון חסימת הקולטנים להורמונים האדרנרגיים, אך בתחילת הדרך טיפול לזמן קצר בחוסם בתא לא הביא לתוצאות המקוות בחולים עם אי-ספיקת לב חמורה, ולעתים אף גרם טיפול זה לסכנת חיים.

ואכן, כמעט 4 עשורים מאז הופעתם של חוסמי בתא עדיין אין עדנה למשפחת תרופות זו, אם כי בשנים האחרונות חלו מספר התפתחויות באופן שמתייחסים הרופאים לחוסמי-בתא, ואף בסוגי המצבים הקליניים בהם נוטים לטפל בהם. כשזה מגיע לחוסמי-בתא, ההתייחסות של רופאים רבים, ואולי אף של מטופלים, היא זו של "כבדהו וחשדהו". כולנו יודעים את יתרונותיהם, אך מה בדבר תופעות הלוואי? אך לפני שנפנה לבחון את הממצאים הטיפוליים האחרונים בתרופות אלה בחולי לב, נקדיש מספר שורות להבנת מנגנון פעולתן.

חוסמי בתא הם חומרים או תרופות הנקשרים אל הקולטנים הבתא-אדרנרגיים הנמצאים ברקמות שונות, ואשר אליהם נקשרים ההורמונים המופרשים על ידי מערכת העצבים הסימפתטית, המגיבה במהירות למצבי עקה, וכן על ידי בלוטת יותרת הכליה –האדרנל. הורמונים אלה, אדרנלין (אפינפרין) ונוראדרנלין, השפעתם בעיקר בהעלאת לחץ הדם. גם בלב ישנם שני צמתים העוברים גירוי על ידי שני ההורמונים האחרונים: אחד ממוקם באזור פרוזדורי הלב וידוע בשם Sinoatrial node והשני ממוקם נמוך יותר וכינויו Atrioventricular node, ותפקיד שני צמתים אלה בין השאר בוויסות פעימות הלב. חוסמי הבתא נקשרים לאותם צמתים בלב ומונעים את הגבתם להורמונים אדרנלין ונוראדרנלין, כך שעיקר השפעתם על הלב היא בהאטה ומיתון העוצמה של פעימות הלב. כתוצאה מכך, פוחתת האינטנסיביות של פעולת הלב, מה שמסייע במצבים של תעוקה
(angina) ובמצבים אחרים הקשורים לאספקת חמצן נמוכה. חוסמי בתא גם מבודדים את הלב מהשפעת אדרנלין ונוראדרנלין לאחר התקף לב, בפרק זמן בו הלב חשוף במיוחד להפרעות קצב מסוכנות. לחלק מחוסמי הבתא יש נטייה לכווץ כלי-דם, מה שהופך אותם לעתים יעילים בטיפול במצבי מיגרנה. אכן במטופלים עם מחלת עורקים, עלולים חוסמי-בתא להביא להפחתה קריטית בשפיעת הדם העורקי, ולכן רופאים אינם משתמשים בחוסמי-בטא בחולים עם מחלת עורקים היקפיים (peripheral arteries). זאת ועוד, בעיה נוספת שעלולה להיגרם על ידי חוסמי-בתא, שהם עלולים להצר דרכי-אוויר בריאות. לכן נמנעו רופאים לרשמם לאנשים הסובלים מגנחת (אסתמה), או מנפחת הריאות (אמפיסמה), גם אם למטופלים אלה היתה מחלה קרדיו-ואסקולרית קשה, שעשויה הייתה להיעזר בחוסמי בתא. כפי שיתברר בהמשך, ראיות ממחקרים עדכניים מצביעות על כך שהסכנה לבעיות ריאה משנית לתועלת שמפיקים הלב וכלי-הדם משימוש בחוסמי-בתא.

אכן כל תרופה, בייחוד אם היא חדשה בשוק התרופות, נבחנת בהקפדת יתר לגבי יעילותה, ועוד יותר, לגבי תופעות לוואי אפשריות. אמנם, ב-20 השנים הראשונות לעידן חוסמי הבתא, התפרסמו לא מעט מאמרים על תופעות לוואי כאלה שטבעו בהם סטיגמה של ממש. זכור מאמר שהתפרסם ב-1967 ב-British Medical Journal שחוסמי בתא עלולים לגרום לדיכאון. עשר שנים לאחר מכן הופיע מאמר ב-Annals of Internal Medicine שקשר טיפול ב-Propanolol לאין-אונות (אימפוטנציה), ומאמר אחר זיהה עייפות מתמשכת (fatigue) כתופעת לוואי של חוסמי בתא. ויש אף הגיון לאפשרות של תופעות הלוואי שהוזכרו, שהרי בחסימת פעולת אפינפרין ונוראפינפרין, ההורמונים הממריצים המחישים פעילות בכלי הדם של הלב והמוח, אנו מצפים להשפעה מאיטה ומחלישה. אך כמו שאמר פארמקולוג נודע:
“It`s easier to blemish a drug than to vindicate it later”
או "קל יותר להטיל דופי בתרופה, מאשר להסירו בהמשך". ודוגמה מאלפת לאמירה האחרונה משתמעת מבחינה יסודית שעשה צוות באוניברסיטת Yale לגבי כל המחקרים שפורסמו מאז ומעולם על שלושת תופעות הלוואי ש"דבקו" בחוסמי בתא: דיכאון, עייפות ואי-תפקוד מיני. סך הכול נמצאו 23 מחקרים כאלה בהם נבחנו תופעות לוואי אלה כתוצאה מטיפול בחוסמי בתא במספר מצטבר של כ- 35 אלף חולים לאחר התקפי לב, או בגין לחץ-דם מוגבר או על רקע אי-ספיקת לב. מחקר השוואתי כולל זה שהתפרסם ביולי 2002 בכתב בעת הרפואי החשוב JAMA, מפריך לכאורה את "השמועות המוקדמות" על 3 תופעות הלוואי האמורות. אחוז המטופלים בחוסמי בתא שהתלוננו על דיכאון (20.1%) , היה אף נמוך מזה (20.5%) שנמצא בקרב מטופלים באינבו (פלצבו). סיכום כל המחקרים על השפעת חוסמי בתא בנושא עייפות הוא כדלקמן: בין המטופלים בתרופות אלה, 33.4% בממוצע הכללי התלוננו על עייפות, שהם מעט יותר מ- 30.4% מבין מטופלי אינבו המתלוננים על עייפות. כלומר בשקלול תוצאה זו יש סיכוי שרק עוד מטופל אחד מתוך 57 מטופלים לפחות שנה אחת בחוסמי בתא יתלונן על עייפות, בהשוואה למי שאינו מטופל! ומה לגבי אין-אונות? בריכוז של כל המטופלים במחקרים השונים המטופלים בחוסמי בתא 21.6% התלוננו על פגיעה בתפקוד המיני, לעומת 17.4% ממטופלי האינבו.

פער זה מתורגם לעוד מטופל יחיד בין 199 המטופלים בחוסמי בתא למשך שנה, שיתלונן על אין-אונות בהשוואה למי שאינו שבע רצון מביצועיו המיניים בציבור הרחב שאינו מטופל בתרופות אלה. הנה כך מחקר השוואתי רחב ממדים (meta-analysis), של מספר רב של סקרים הכוללים קבוצות בקרה (אינבו) התואמות מבחינת המין, הגיל והתסמינים הקליניים, קובע: שלוש תופעות לוואי לכאורה שהפכו במרוצת השנים למעין מוסכמה ציבורית מקובלת "conventional wisdom", לא צריכות לעורר חשש במי ששוקל לתת טיפול זה, או במי שאמור לקבל אותו.
ואולי דוגמה מאלפת נוספת ל"מִינִי מהפכה" המתרחשת בשנים האחרונות בשימוש התרפי בחוסמי-בתא. ניקח למשל את המצב הידוע כ-congestive heart failure)CHF), או כִשָלון הלב או גם אי-ספיקת לב גדושה. תרופות כחוסמי בתא שפעם היו מוגבלות רק לטיפול ביתר-לחץ-דם, ונחשבו תמיד לאסורות בטיפול (contraindicated) ב-CHF, הופכות היום לחלק שיגרתי מהטיפול בפתולוגיה זו של הלב. בניגוד למה שמשתמע מהגדרת מצב קליני זה, הלב אינו נכשל באופן פתאומי, אלא מגיע אל כישלונו בסוף של תהליך כרוני הדרגתי. משמעות CHF היא שהלב אינו מסוגל לדחוף מספיק דם אל הגוף, ואין משמעות הדבר דווקא שהלב חלש או רפוי. למעשה, בערך ל- 20% מהאנשים המבוגרים יותר עם CHF, החדר השמאלי של הלב, האחראי העיקרי לפליטת דם למחזור הדם, הוא "חזק" במובן היות הדופן של חדר זה נוקשה יתר על המידה, מה שמפריע ליכולת המילוי של חדר זה בדם. מצב זה גורם למחזור הדם (circulation) נִרְפֶה, ואחת התוצאות הבולטות היא הופעת בצקת בין השאר בגפיים התחתונות אך בעיקר בריאות, כתוצאה מ"בריחה" של מים מתוך הדם, והסתננות נוזלים מתוך כלי-הדם את הרקמות הגובלות בהם, ליצירת בצקת (edema).

הטיפול בגורמים לכישלון הלב (CHF) חיוני אם כך בשלב מוקדם של הסימנים המזהירים. הבעיות של הלב הכושל, נובעות הן ממחלת שסתומי הלב, או מחסימות בעורקים הכליליים המספקים דם ללב, או אפילו רעלנים (טוקסינים) הגורמים לנזק ישיר לשריר הלב. כיוון שבמקרים רבים לא ניתן לתקן את הסיבה לכישלון הלב, הטיפול התרופתי הניתן מכוון להפחית את עומס הפעולה של הלב. לדוגמא, רוב הלוקים ב-CHF מטופלים בעזרת תרופות ממשפחת מעכבי האנזים המְהפֵך- אַנגיוֹטֶנסין
(ACE), כגון: captopril, enalapril, או lisinopril כדי להפחית את ממדי הבצקת. תרופות אלה מרחיבות את כלי הדם (vasodilators), בהרפותן את קשיחות הדופן של כלי הדם, ומקלות בכך על הלב הנחלש לדחוף דם למחזור הדם. אנגיוטנסין הוא אנזים המביא בין השאר להקשחת כלי הדם, ולכן חיוני במצבים אלה לדכא יצירתו. לעתים מטופלים על ידי מעכבי יצירת אנגיוטנסין מפתחים רמה מוגברת של אשלגן, שצריך אם כן לנטר ולהישמר מפניה. בנוסף למעכבי ACE, נמצאות בשימוש גם תרופות הפועלות על ידי חסימת האנזים angiotensin II לקולטנים שלו. אך המטרה המושגת דומה: להביא לרפיון של כלי הדם ולהרחבתם, ובכך להפחית את לחץ הדם, ולהקטין ממאמץ הלב. התרופות האחרונות כגון losartan או valsartan ניתנות כאשר המטופלים אינם סובלים לקיחת נוגדי ACE בהיתם מוטרדים מהשיעול התכוף הנגרם לעתים עם אותן תרופות.

דיגיטליס (דיגוקסין) היא תרופה הניתנת לסובלים מאי-ספיקת לב והיא פועלת על הלב בהגברת יעילות השאיבה שלו. זו נחשבת לתרופה מסורתית שמקורה בצמח אצבעונית הארגמן (foxglove), אחד מצמחי המרפא הקדומים ביותר. דיגוקסין מגביר את עוצמתה של כל פעימת לב, ומאט קצב לב מהיר מדי. לעתים לא קל לכוון ולהגיע למינון מדוייק ואופטימלי של דיגוקסין, ולשם כך אכן נדרשים המטופלים לביצוע תכוף של בדיקות דם לניטור רמת התרופה. מינון גבוה מדי של דיגיטליס גורמת לכאבי-ראש, בחילה, ואיבוד תיאבון. מועמדים לטיפול בדיגיטליס הם אלה עם פרפור פרוזדורים, בדרך כלל בשילוב עם מעכבי ACE. בנוסף, חולי לב אלה מטופלים בעזרת מְשַתְנֵי-לולאה (כגון Lasix או Bumex) או משתנים מסוג תיאזיד, אף זאת במטרה להפחית את הבצקת, וכן להפחית את נפח הדם הנכנס ללב ובכך להקטין את עומס העבודה של הלב. בהפחתת הבצקת בריאות מקלים על נשימתו של החולה, אם כי תופעות לוואי מוכרות, ובהן התעייפות יתר הנובעת מהפחתת נפח הדם בגוף, בעקבות מתן מוגבר של שתן. השתנה מוגברת כתוצאה מנטילת תרופות מְשַתנות מְפנה יותר מים ונתרן מהגוף, ורוב מגבירי ההשתנה
(diuretics) גם מורידים את רמת האשלגן בדם. עובדה אחרונה זו מחייבת לעתים פיצוי על ידי אכילת מאכלים עתירי-אשלגן כגון: בננות, או נטילת כדורי-אשלגן. מיעוט של חולים עם CHF מטופל עם Aldactone שהוא למעשה spironolactone או חומר משתן. בעבר נהגו הרופאים לרשום תרופה זו כדי לעזור לגוף לשמור על רמת האשלגן בה בשעה שמשתן כמו furosemide (המשווק בישראל תחת שם המותג Lasix) גורם לאיבוד אשלגן. היום אנו למדים ש-spironolactone מאריך את חייהם של חולים עם CHF מסיבות שאינן קשורות לרמת האשלגן או לסטטוס של נפח הנוזלים.

בשלב מסוים שלטה המחשבה שטיפול בחולים עם אי ספיקת לב בעזרת חוסמי בתא, רק תחמיר את מצבם. העילה למחשבה זו הייתה שעל ידי חסימת פעולת ההורמונים אדרנלין ונוראדרנלין תהיה החלשה של פעימות הלב, וכאמור מדובר בלב שפעימותיו הוחלשו כבר מתוקף המצב של אי ספיקה. אך היה זה מאמר של ציון-דרך שהופיע בשנת 1984 ב-New England Journal of Medicine, שהביא לתחילת השינוי בהתייחסות לחוסמי בתא בהקשר של אי-ספיקת לב. מחקר זה הראה שחולים עם אי ספיקה שרמת הנוראדרנלין בדמם הייתה גבוהה היו במצב קליני חמור יותר מאשר חולים עם אי-ספיקת לב אשר בדמם רמת נוראדרנלין הייתה נמוכה. הסתבר שרמות גבוהות של נוראדרנאלין שימשו את הלב הכושל בניסיונותיו להביא את שריר הלב למירב המאמץ ממש בנקודה בה שריר הלב היה אמור להרפות. בטווח הארוך, רמות מוגברות באופן עקבי של נוראדרנלין, למעשה גרמו לשחיקה של שריר הלב, והחישו את כשל הלב או אי-הספיקה. הכתבה הבאה תדון בכל המחקרים העדכניים על יתרונותיהם של חוסמי בתא בחולי לב.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע