חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על ההתלבטות לגבי הטיפול ב- “זיגריס”

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על ההתלבטות לגבי הטיפול ב- “זיגְריס”, תרופה חדישה לטיפול במצבי אלח-דם
(sepsis) נואשים

מאת: פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נהוג לומר על דרך הפיוט ש”אין דבר יקר מבריאותנו”, והכוונה כמובן לבריאותו המלאה של האדם במיטבו. אך מסתבר שהמחיר של טיפולים רפואיים מסוימים, במצבי חרום, בהם מנסים להשיב את בריאותנו לתִקנה, יקר לאין ערוך. ככל שהעשייה הרפואית המודרנית מתעדכנת ועוצמתה הריפויית עולה, כך עולָה באופן תלול העלות של שיטות האִבחון, ועוד יותר מכך מחירן של תרופות מתוחכמות וחדשות.
והמחיר של תרופות מסוימות יקר עד כדי כך, עד שהוא גורם למצוקה של ממש: מצוקת חייו של החולה התלויים מנגד, ולא פחותה מזו מצוקתו של הרופא המטפל כאשר שיקולי הטיפול האופטימלי, לעתים אינם בתחום ההחלטה הבלעדית שלו, שכן מגבלות תקציב והראייה הכלכלית הרחבה של תפקוד בית החולים, מכריעים לעתים מעבר לשיקול הרפואי הטהור.

ואין אולי דוגמא טובה יותר להמחיש את שנאמר למעלה, מסיפורה של התרופה החדישה Xigris, שאושרה לשימוש ע”י ה-FDA בארה”ב בנובמבר 2001, והיא אמורה להקטין את התמותה בחולים עם אלח-דם (sepsis) קשה, ואי-תפקוד רב מערכתי. ומדוע אני נזעק לספר לכם את הסיפור המאוד מרתק של תרופה זו, את המחיר הכבד של אי השימוש בה, ואולי את המחיר העוד יותר יקר של השימוש בה.

בתאריך 5 בדצמבר 2002, הופיע בעיתון “הארץ” מאמר של רן רזניק, הכתב לענייני רפואה, תחת הכותרת המאיימת: “הסוד הנורא של המחלקות לטיפול נמרץ”. לזכותו של עיתונאי נמרץ זה יֵיאמר, שהוא הכניס ז`אנר חדש לעיתונות המקומית, ענייני הרפואה, והוא עושה בדרך כלל עבודת תחקיר חשובה ואמיצה, שמטרתה להעלות כל מה שקשור לבריאות ולעשייה הרפואה אל התודעה הציבורית. וחשובה אף הנטייה שלו לחשוף מחדלים שבאי-זהירות והקפדה, או במשמעת מעט לקויה, ואף ערלות לב של מנתח זה או אחר, ואיך כל אלה מקפחים לעתים חיים.
אך לעתים מתוך הנטייה הטבעית של רזניק להשיג rating גבוה לסיפור, הוא עולה על גדותיו. בקצרה, מהו הסוד הנורא ש”מצא” עיתונאי זה במחלקות לטיפול נמרץ? רזניק מביא את סיפורה של תרופת זיגריס החדשה שלדבריו:…”משפרת ב- 20% את סיכוייהם של חולים הסובלים מזיהום חמור בדם להישאר בחיים, ויכולה להציל עשרות. בפועל, רק 26 חולים קיבלו אותה השנה בישראל. בכירים בבתי החולים אומרים, כי רופאים נמנעים מלספר על הזיגריס למשפחות החולים בשל עלותה הגבוהה, כ- 40 אלף שקל לטיפול. זאת, בחלק מהמקרים, בלחץ ההנהלות ובניגוד לחוק זכויות החולה”.

ממשיך רזניק ומספר שבשנה האחרונה רק 26 מתוך כ- 100 חולים בבתי חולים בארץ, שהוגדרו מבחינת חומרת הזיהום והתופעות הנִלוות כמועמדים ראויים לטיפול בזיגריס, אכן טופלו בתרופה. מתוכם בדיעבד נפטרו עשרה חולים למרות הטיפול.
לא מדובר אם כך ב”תרופת פלא”, אלא בתרופה המשפרת לפי המחקרים בארה”ב את השרידות של חולים קשים אלה בכ- 20%. לא מצוין בכתבה של רזניק מה עלה בגורלם של יתר 74 החולים “הראויים” שלא טופלו בתרופה בשנה החולפת בישראל, וחבל.
כך נוצר הרושם שמן החולים שלא טופלו בזיגריס נמנע טיפול “מציל חיים”, שעה שלמעשה טופלו אלה בטיפולים האנטיביוטיים וההימודינמיים הנמרצים, כאשר על פי אחוזי “ההצלחה” המקובלים בטיפול בזיגריס, כ- 40 מתוך 74 “הלא מטופלים בזיגריס” נחלצו ממצבם הקשה, ונותרו בחיים.

וכאן מפליג רזניק ומתאר את האילוצים התקציביים לפיהם טיפול תרופתי חד-פעמי בזיגריס שעלותו כ- 40 אלף שח` הופך את זיגריס ל”תרופה המובטחת” – מותר להתבונן בה אך אסור להשתמש בה. וכך בית חולים הדסה בירושלים, מן הגדולים והפעילים במדינה, “קיבל אישור לטיפול אחד בלבד במהלך השנה כולה”. וכיון שכך, על פי רזניק יש נטייה טבעית להעדיף אנשים צעירים יותר מבחינת הטיפול בזיגריס על פני זקנים, ו”הסוד הנורא” על פי רזניק הוא בעובדה שבני המשפחה המודאגים הצובאים ימים ולילות על פתחה של המחלקה לטיפול נמרץ, אף לא יודעים על קיומה של תרופה “שאולי הייתה מושיעה את יקירם”. ומדוע אין מיידעים אותם? בשל החשש מהלחץ שהייתה מפעילה המשפחה על הרופאים לעשות שימוש בזיגריס, באווירה הדחוסה בלאו הכי של מחלקת רפואת חרום זו, בה הגבול בין חיים ומוות דק ושביר, מאין כמותו.

מי שמכיר מקרוב את מגוון השיקולים של רופאי המחלקה לטיפול נמרץ, יודע שמתן זיגריס לחולה במצב חריף של אלח הדם, מעבר לשיקול הכלכלי הכבד, עלול להיות קטלני בחולים עם נטייה לדימומים או בכאלה עם דיכוי של מערכת החיסון, ולכן אולי מן הראוי להתייחס אל זיגריס בהשתאות מסויגת וגם במידת הזהירות. מטרת הכתבה שלפניכם לדון בתופעת הזיהום החמור (sepsis) עד כדי קריסת מערכות, במנגנון פעולתה של התרופה החדישה Xigris, ולהרהר בסוגיות של מוסר, וכלכלה ועשייה רפואית בגבול הדמדומים שבין חיים ומוות.

למרות פיתוחן של תרופות אנטיביוטיות חדשות והשיפור הרב ברפואת החרום (supportive care), עדיין מצב של אלח דם כללי (sepsis) הוא הגורם העיקרי לתמותה בחולים האנושים. בארה”ב מדי שנה מתרחשים 750 אלף מקרי סֶפסיס, וכ- 30% מתוכם מסתיימים במוות.
בהתאמה לגודל האוכלוסיות, נפטרים בישראל מדי יום כ- 10 אנשים מספסיס. תהליך קטלני זה מתחיל כאירוע הדבקה, זיהום (infection) או כתוצאה מפציעה רקמתית המביאה לתגובה מקומית של מערכת החיסון, בה משתתפים חומרים המתווכים את התהליך הדלקתי.
במצב נורמלי וכחלק מהמאזן התקין של נוזלי הגוף (homeostasis), תגובות דלקתיות אלה מאוזנות על ידי שחרורם של תווכים נוגדי-דלקת, אך בחולים מסוימים העודף הניכר של “גורמי דלקת” גורם לתגובה דלקתית כלל-גופית (systemic). ספסיס עלול לגרום לתגובות מנוגדות הכוללות חום-גבוה או אף ירידה מסוכנת בטמפרטורת הגוף, להופעת מספר מוגזם של כדוריות דם-לבנות אך לעתים גם לחסר לויקוציטים, לקצב לב מוחש ביותר אך לעתים לקצב לב מואט.

הַפְרָשה מוגזמת של גורמי דלקת משבשת את המאזן ההֶמודינמי בדם, ומתהווה מצב של תת-לחץ דם, פגיעה בשכבת האנדותל של דופן כלי הדם, שפעול של מערכת הקרישה ובמקביל עיכוב של מנגנון המסת קרישי הדם המסוכנים (fibrinolysis). תופעות אלה עלולות להביא להתפתחות אי-תִפקוד חריף באיברים מסוימים, כתוצאה מאי אספקת דם נאותה או מיצירת פקקת בכלי דם קטנים.
החולה מוגדר כמי שהגיע לספסיס חמור, כאשר מצבו מִתדרדר עד כדי אי-תפקוד חד של המערכת הקַרדיו-ואסקולרית, או הכליות, מערכת הנשימה, הכבד, המערכת ההימטולוגית, מערכת העצבים המרכזית או אף לחֲמֶצת מטבולית חריפה.

כיון שאחד הגורמים להסתבכות מספסיס הוא התהוות קרישת-יתר, החליטה חברת התרופות Eli Lilly לאמץ גישה של מניעת התהליך הקרישתי בחולי ספסיס, והמוצר שנולד הוא Xigris. זהו למעשה פרי של הנדסה גנטית בה יצרו תוצר ריקומביננטי של “פרוטאין C משופעל”.
בגוף הבריא נוצר בכבד חלבון הקרוי פרוטאין C, שהוא חלבון חסר פעילות ונמצא בדם בעמדת המְתנה. ומה משפעל את פרוטאין C, ומכניס אותו לפעולה? תאי האנדותל של דופן כלי הדם מפרישים חלבון הקרוי thrombomodulin, ששמו מעיד על תפקידו: הוא מווסת את תהליך הקרישה בכך שהוא מסייע לאנזים החשוב תרומבין, לבקוע חלק קטן של פרוטאין C, ובכך הוא מפעיל את האחרון. ופרוטאין C משופעל, מעכב שניים מגורמי הקרישה המרכזיים, הפקטורים Va ו- VIIIa.

אך פרוטאין C המשופעל חיוני בעוד שני תהליכים: יש לו פעילות בלתי-ישירה להמסת קרישי-דם בכך שהוא מונע את עיכוב פעולת ממיס הקרישים החיוני plasminogen activator. אך לא פחות חשוב, הוא בעל פעילות נוגדת-דלקת על פני שכבת האנדותל בכך שהוא מעכב את פעילות TNF או tumor necrosis factor ובולם את היספחותם של לויקוציטים לאנדותל. נשמע מסובך? זהו אך קצה קצהו. אך הבה נחזור לתרופת Xigris ולספסיס.

הרעיון של Eli Lilly היה ליצור “פרוטאין C משופעל” כתוצר מוגמר, ולהזליפו בעירוי לווריד של החולה בספסיס קשה. כך מספקים לגוף המתדרדר והקורֵס תרופה האמורה לעכב תהליכי דלקת ותהליכי קרישה קטלניים. חברת התרופות הזו החלה ביוני 1998 ניסוי בינלאומי שנמשך שנתיים ב- 164 מרכזים רפואיים ב- 11 מדינות.
בניסוי זה חולקו 1,690 חולים במצב ספסיס לשתי קבוצות שוות, האחת שטופלה בזיגריס, וקבוצת הבקרה שטופלה באֵינבו (פלצבו). קנה המידה להערכת תוצאות הטיפול היה “מוות מכל סיבה שהיא שהתרחש במהלך 28 יום מתחילת הטיפול”. הטיפול נמשך בעירוי רציף למשך 96 שעות, ונמצא שהתמותה בקבוצת המטופלים בזיגריס נקבעה כ- 24.7% כאשר התמותה בקבוצת הבקרה עמדה על 30.8%. ההפרש האבסולוטי של 6.1% בשיעור התמותה מתורגם לירידה של 19.4% בסיכון היחסי למוות.

ההפרש הצנוע לכאורה של 6.1% בתמותה גרם להתלבטות רבה בועדת המומחים של ה-FDA ובהצבעה על אישור התרופה נחלקו בדעתם: 10 הצביעו בעד אישורה ו- 10 התנגדו. ואז הוחלט לבחון את ביצועי Xigris תוך שחילקו את החולים בספסיס שהשתתפו בניסוי המקורי לשתי קטגוריות, על פי מדדי החומרה של מצבם הפיסיולוגי החריף Acute Physiology and Chronic Health Evaluation ובקצרה APACHE II. התברר שבחולים בספסיס בדרגת חומרה נמוכה יותר (דרגת אפאצ`י הנמוכה מ- 24) לא נתן הטיפול בזיגריס כל יתרון ריפויי בהשוואה לפלצבו, ואילו בחולים הקשים במיוחד שדרוגם בסולם אפאצ`י גבוה מ- 25, פחתה התמותה ביחס לקבוצת הבקרה ב- 13%.
נראה אם כן, שההשפעה החיובית של זיגריס באה לביטוי בחולי הספסיס החמורים ביותר, ואין אולי דרך משכנעת יותר להדגים זאת, מזו של חישוב העלויות הכספיות של השימוש בתרופה יקרה זו. מסתבר שעלות טיפול אחד בזיגריס מגיעה ל- 6,800 $. בחישוב הכלכלי של עלות הטיפול ביחס לשנת חיים אחת המתווספת לחיי החולה המטופל, מדובר בעלות של $28,000, ואם מחשבים את עלות הטיפול בזיגריס ביחס לשנת-חיים עם “איכות בריאותית סבירה”- נוסקת העלות ל- $47,000, שהרי יש להניח שמי שנחלץ בעור-שיניו ממחלקת הטיפול הנמרץ עקב הטיפול בזיגריס ויצא חי מבית החולים, הוא עדיין אדם מותש שבריאותו רופפת, ולעתים אף תלויה על בלימה. אך אם לעומת זאת יינתן טיפול בזיגריס לחולה עם ספסיס בדרגת אפאצ`י הנמוכה מ- 24, דהינו חולה שמאפייניו הקליניים אינם חמורים באופן מיוחד, עלות הטיפול “הלא מוצדק” ביחס לשנת חיים מתווספת, תגיע לסכום הדמיוני של $575,000.

ואם להוסיף להתלבטויות לגבי מגבלות השימוש בזיגריס, נציין מספר מצבים קליניים האסורים באופן מפורש לטיפול בתרופה זו מחשש לדימום קטלני: חולה בטיפול נמרץ עם דימום באברים פנימיים, ומי שעבר במהלך 3 חודשים אחרונים שבץ על רקע שטף-דם, ומי שעבר במהלך חודשיים ניתוח תוך-מוחי או תוך-שִדרתי, או מי שנחבל בראשו, ומי שמאולחש עם צנטר אֶפידורָלי, מי שסובל משאת מוחית, משבר גולגלתי, נשים הרות, חולים עם ספירת תסיות (תרומבוציטים) הנמוכה מ- 30 אלף לממ”ק, חולי איידס עם ספירה נמוכה של תאי +CD4, חולים עם מחלת כליה כרונית לקראת דיאליזה, חולים המקבלים טיפול להמסת קרישי-דם, כאלה עם דלקת לבלב חריפה, מושתלי אברים למיניהם, חולים המטופלים בהפרין, כאלה עם INR הגדול מ- 3.0, נוטלי אספירין או מעכבי תסיות אחרים בתחום השבוע האחרון, או כאלה עם מחלת כבד כרונית. רשימת נמנעי-זיגריס ארוכה זו באה להדגיש כמה מגבלות ואיסורים חלים על הרופא המטפל, כשהוא ניגש להעריך ולשקול האם החולה המוטל לפניו יִוָשָע מטיפול יומרני זה.

תהליך האישור של תרופה זו ע”י ה-FDA, שהיה מהיר באופן יוצא דופן, הותנה בכך שהחברה המייצרת תמשיך במבדקי הערכת התרופה במה שקרוי Phase IV, במרכזים רפואיים ברחבי העולם, כאשר בטווח המיידי 11,350 פרטים עם ספסיס חריף אמורים להיבחן לגבי תוצאות הטיפול. מדובר בתרופה יקרה במיוחד ושנויה מעט במחלוקת, ורק חלון זמן של 4 עד 5 שנות טיפול באלפי חולים אנושים יאפשר צבירת ניסיון והסקת מסקנות בלתי נמהרות. התוספת של 20 עד 30 אחוזים בסיכויו של חולה עם ספסיס בדרגת חומרה מעל 25 במִדרג אפאצ`י לשרוד, מרשימה. אך ההתלבטויות עדיין רבות. לכאורה יש זילות החיים כאשר שוקלים את סיכויי המשכם כנגד העלות הדולרית של הטיפול הרפואי. על זה כבר נאמר – “חיים יקרים מפז”.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים