על ההתלבטויות לגבי מסקנות של ניסויים קליניים נרחבים: מחקר בריאות הנשים (WHI)כדוגמה
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הביולוגים העוסקים במדעי החיים, ובתוכם כמובן אלה העוסקים ברפואה ובקידום הבריאות, חשים בעצם הימים האלה בעננה של חוסר ודאות, וכעין "מחשבה שנייה" המרחפת עליהם. בזמנו הגדרתי זאת בכותרת: "יום-יום אנו לומדים מחדש את סוד קיומנו", אך מסתבר יום-יום שאמירה זו אינה מליצה נבובה כלל ועיקר. הביולוגיה של גוף האדם, כּוֹמֶסֶת עדיין יותר סודות, ותהיות ואי-הבנות, מאשר אנו מסוגלים להעריך, ואף יותר שאלות מאלה שאנו יודעים לשאול. הדוגמה היותר בולטת ואף מעט פיקנטית מתחום המחקר הביולוגי הבסיסי, מזדקרת בחמש השנים האחרונות, בהשלמת פרויקט פענוח "הגנום האנושי", בעובדה הנראית בלתי סבירה בעליל שהיצור האנושי הקרוי אדם, והשימפנזה אדומת השֵת, זהים לחלוטין ב-98% מהמטען הכרומוזומאלי הגנטי שלהם: רק 2% מבדילים בין האדם הנבון (Homo sapiens) לבין קוף מקפץ בין ענפי-עצים ופּוֹלֶה כינים כשגרת יומו. והדברים עוד בולטים יותר אם נצמצם את היריעה לתחום הרפואה החביב עלינו.
יותר ויותר אנו עדים בשנים האחרונים למוּסכּמוֹת ש"התהפכו על פיהן" בעשייה הרפואית: תרופה פופולארית לשיכוך כאבים כ-Vioxx מסולקת בחופזה מעל המדפים כיוון שנתגלו לפתע הסכנות הגלומות בה למטופל; טיפול הורמונאלי חלופי לנשים בגיל המעבר שהפך מילה נרדפת לשגרת יומן של מיליוני נשים בעולם מוכרז לפתע כאויב הנשים; חומצות שומניות מסוג אומגה-3 שמקורם בדגי-ים, המזוהות שנים רבות כמשפרות את בריאות כלי הדם והלב, לפתע זוכות למספר מאמרים המציבים סימן שאלה לגבי יעילותן; ויטמינים C ו-E הידועים מדאורייתא כנוגדי-חמצון שימנעו כל רדיקל חומצי בגופנו מפגיעתו הרעה, וכעת יש המטילים ספק ביעילותם; יתר-הומוציסטאין מוכר משך דור כגורם סיכון למחלות כלי דם, והטיפול במצב זה בקוקטייל ויטמינים מקבוצת B, מוגדר לאחרונה במספר מחקרים כבלתי יעיל בעליל, וכך הלאה. ניתן היה להביא כאן עשרות רבות של דוגמאות של אמיתות רפואיות, וסברות ותיאוריות וטיפולים ותרופות, ששנים רבות שלטו בכיפה, ולפתע התהפך עולמם.
הבה נקדיש מחשבה לסקר בריאות הנשים המפורסם (WHI או Women`s health initiative), שתוצאותיו מעלות לכאורה יותר שאלות מאשר תשובות. בדצמבר 1993 החל סקר WHI הממומן על ידי תקציב פדראלי ענק בארה"ב. מטרתו המוצהרת של סקר זה הייתה לבדוק אחת מכל 200 נשים אמריקניות בגיל שבין 50 ו-79 שנה, למחקר שנמשך 12 שנה, שנועד ללמוד נתוני בריאות של נשים בגיל המעבר, ועקרונות של מניעת מחלות. מחקר זה רתם 40 מרכזים רפואיים ברחבי ארה"ב, למעלה מאלף רופאים ואנשי צוות רפואיים, ובעיקר- 161,808 נשים. מחקר זה היה אמור להיות הגדול ביותר מסוגו לבחינת מצוקות הבריאות של נשים מבוגרות.
שלושה יעדים עיקריים עמדו לבחינה במסגרת מחקר WHI: האם הטיפול ההורמונאלי החלופי, דיאטה דלת-שומן וטיפול רצוף בתוספי סידן, אמנם מפחיתים את התחלואה בנשים אלה בתחום התקפי-לב ושבץ מוחי, סרטן השד, סרטן המעי הגס, ודלדול עצם-אוסטאופורוזיס. היום בדיעבד, לאחר סיכום הממצאים של מחקר זה שהגיע לסיומו בשנת 2005, נשמעת ביקורת שמא לא היה מחקר כה גורף זה בבחינת "תפסת מרובה-לא תפסת", שכן הוא תוכנן לדון בשלושה מדדים טיפוליים שההסכמה או קונצנזוס שהיו בשעתו לגבי יעילותם מעולם לא הוכחו הלכה למעשה, דהיינו יתרון הטיפול באסטרוגנים עם-או-בלי פרוגסטין בנשים שחדל ווסתן, דיאטה דלת שומן למניעת סרטן השד, וטיפול משלים בסידן להגנה על העצמות. כאמור כבר מתחילת מחקר WHI הוא עמד באש צולבת של ביקורת: א. משך המחקר אינו ארוך דיו, כדי להסיק מסקנות על השפעות כרוניות ארוכות טווח של הטיפולים האמורים; אחרים טענו שאוכלוסיית נשים מבוגרות ואף קשישות לא ישכילו לעמוד בתנאים ובנחישות הנדרשת לגבי טיפולים כה ארוכים בדיאטה או בטיפולים ההורמונאליים והאחרים.
אכן, כשהתפרסמו מסקנות סקר WHI בשנת 2005, התברר שהשערות מוקדמות אחדות לא אומתו בסקר זה, ובעיקר כמובן הנחת היסוד לגבי ההשפעה החיובית של הטיפול ההורמונאלי החלופי לגבי מחלות כלי הדם והלב. יתרה מכך, התקווה שטיפול אסטרוגני יסייע לתפקוד הקוגניטיבי התפוגגה במקצת.
אט-אט מתבררים המחדלים של תכנון מחקר זה שהיה יומרני וכוללני מדי: אחד התנאים המוקדמים להיכללות המשתתפות בסקר זה, היה בהיותן נשים בריאות באופן בסיסי. זו התניה מעט בעייתית: האם ניתן לוודא מעל לכל ספק שנשים בגיל מתקדם יחסית חפות מכול חולי סמוי או תהליך פתולוגי שעדיין לא בשל לתסמינים קליניים? וגם אם נניח שאמנם כול 161,808 הנשים שהתייצבו לסקר זה בריאות לחלוטין, מה תהיה המשמעות של תוצאותיו לגבי מסה אדירה של נשים בגיל האמור שאינן בריאות לחלוטין, וחשות מעט בליבן, שכן הן כבר סובלות מתהליך של הסתיידות עורקים, או סובלות מ"בריחת עצם" ועוד. אך יש עוד גורמים שיכלו להטות ולשבש את מסקנות הסקר האמור: לדוגמה, החלק ההורמונאלי של הסקר, קבע שאין לכלול בו נשים שגלי החום בהן כה קשים, עד כי לא תסכמנה להיכלל בקבוצת הפלצבו של המחקר.
בפברואר 2006 התכנסו כל החוקרים שהשתתפו במחקר WHI לדון במסקנותיו ומשמעויותיו. על מנת לרכך חלק מהביקורת שהושמעה, הוחלט במכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב (NIH) להאריך את תוקף המחקר עד שנת 2010, כלומר להוסיף עוד 5 שנים של מעקב מעבר למה שנקבע במקור. כך יתאפשר להמשיך ולעקוב משך פרק זמן נוסף אחר מדדי בריאות של נשים שנטלו הורמונים אסטרוגנים, דיאטה דלת שומן וטיפול בתחליפי סידן. אך חשוב מכך: ה-NIH החליט להעמיד לרשות חוקרים בעולם כולו את המאגר העצום של מידע ונתונים של מדדים שונים בדמן וכן ב-DNA של משתתפות מחקר WHI. מידע זה יאפשר במרוצת השנים הבאות לכל החוקרים התבוננות מעמיקה לנבכי נתוני הבריאות והחולי של נשים אלה, באופן שיאפשר לגלות מהם הטיפולים התרופתיים היעלים ביותר לטיפול במצוקות העיקריות של נשים בגיל המעבר.
מטרת חשיפת מידע זו תאפשר, כך מקווים, למצוא איזה טיפול מתאים לכל אחת מהנשים באופן אינדיבידואלי בגישה המסתמנת היום של "טיפול תפור על מידותיה של כל אישה ואישה" (tailor preventive care), בניגוד לגישה הכוללנית שהייתה נקוטה עד כה לפיה "אספירין לכל" או "סטאטין לכל" או "ויטמינים לכל" וכו`.
טיפול הורמונאלי: יותר סיכון מאשר תועלת! החלק של הטיפול ההורמונאלי במחקר WHI, בחן את השפעת הטיפול באסטרוגן בתוספת progestin (מִשלב הקרוי Prempro), בהשוואה לפלצבו ב-16,608 נשים המשתתפות בניסוי, ואשר הרֶחֶם שלהם תקינה לחלוטין. כן טופלו 10,739 נשים בניסוי זה שעברו בעבר כריתת רחם באסטרוגן בלבד (ללא תוספת פרוגסטין, שם התרופה Premarin) בהשוואה לפלצבו. שלב ניסוי ה-Prempro הסתיים טרם זמנו המתוכנן כבר בשנת 2002 כאשר התברר מעל כל ספק שהנזק רב מהתועלת בטיפול זה, במיוחד בכל הקשור למחלת לב, אותה מחלה עצמה שטיפול זה נועד למנוע. גם ניסוי ה-Premarin הסתיים מעט מודם מהמתוכנן, בשנת 2004, כיוון שהתברר שהסיכון לשבץ מוחי גדל ב-40% בנוטלות אסטרוגן בלבד.
אם לסכם את ממצאי שני סוגי הטיפול ההורמונאלי נמצא אמנם יותר פגיעה מאשר תועלת: במטופלות Prempro לעומת פלצבו נמצא לכל 10,000 מטופלות 7 מקרים נוספים של התקף לב, 8 מקרי שבץ נוספים, 18 מקרים עודפים של יצירת קרישי דם, ו-8 מקרים נוספים של סרטן השד.
חמור עוד יותר הנתון שהטיפול ההורמונאלי האחרון גרם ל-23 מקרים נוספים של שיטיון (dementia) בהשוואה לפלצבו. בצד החיובי של טיפול הורמונאלי זה נמצא פחות 6 מקרים של סרטן המעי הגס ו-5 מקרים פחות של אוסטאופורוזיס בהשוואה לפלצבו. גם ניתוח הנתונים של מטופלות Premarin, לא היה מעודד ביותר: בין כל 10,000 מטופלות נרשמו 12 מקרים עודפים של שבץ מוחי, 6 מקרים נוספים של הופעת קרישי דם, ו-9 מקרים עודפים של שיטיון, כל זאת בהשוואה לפלצבו. לא הייתה השפעה בסעיף התקפי הלב, וכן בנושא סרטן המעי הגס, לעומת זאת נרשמו פחות 6 מקרים של אוסטאופורוזיס, והשפעה בלתי ברורה בתחום סרטן השד. בנוסף, טיפול הורמונאלי זה לשני סוגיו, גרם ליותר נשים לגרום לבעיות באצירת שתן (incontinence). ומה הלאה? מומלץ שטיפול הורמונאלי יירשם רק לנשים עם תסמינים חריפים של גלי חום ויובש בנרתיק במינון הנמוך ביותר האפשרי ולזמן טיפול קצר ככל הניתן.
נשים הנמצאות בסיכון גבוה להופעת שברים בגין אוסטופורוזיס מתקדם, אמורות לדון באפשרות טיפול הורמונאלי חלופי עם רופאיהן. כעת מנתחים העומדים בראש מחקר WHI את הנתונים כדל לברר שמא טיפול הורמונאלי זה נתן תוצאות חיוביות יותר בנשים צעירות יחסית, בשנות ה-50 לחייהן בהשוואה לנשים המבוגרות יותר בניסוי זה.
שינויי דיאטה: יתרונות שוליים! חלק נרחב של סקר WHI בחן את השפעת דיאטה עתירה בפירות ובירקות ודגנים שהיא בעיקרה דלת-שומן, על התרחשות סרטן השד, סרטן המעי הגס ומחלות קרדיו-וסקולאריות. יותר מ-48,000 נשים השתתפו בחלק זה בו הם התבקשו לעשות אמנם את השינוי לכיוון דל-שומן בדיאטה שלהן, במקביל לנשים שהמשיכו בדיאטה השגרתית שלהן. לא הייתה דרישה שנשים אלה אמנם תשתדלנה להפחית במשקלן.
במהלך הניסוי הנשים בקבוצת השינוי הדיאטתי נפגשו באופן סדיר עם מומחי תזונה לייעוץ, ולאחר 8 שנים אחוז השומן במרכיב הקאלוֹרי של הדיאטה שלהם פחת בממוצע מ-37% ל-29%. אך בשורה התחתונה לא נמצאה השפעה של הפחתת אחוז השומנים בדיאטה על המדדים הקליניים שנקבעו: 1.בתחום סרטן השד נרשמה ירידה קלה ביותר; 2. לא הייתה הפחתה במקרי סרטן המעי הגס, אם כי נרשמו פחות מקרים של הופעת פוליפים לכל 10,000 נשים; 3. למרות שיפור ברמת כולסטרול-LDL, הפחתה במשקל הגוף, ירידה קלה בלחץ הדם, ושיפור קל בנושא מפגעי קרישת-יתר, לא נרשמה השפעה כללית בהתרחשות מחלות קרדיו-וסקולאריות.
ראוי יחד עם זאת להדגיש שהנשים בקבוצת הדיאטה דלת השומן בניסוי WHI לא השיגו בממוצע את היעד של הפחתת החלק השומני בדיאטה שלהן עד 20% מהמאזן הקאלוֹרי (כזכור הן ירדו עד 29%), וייתכן שאם היעד האמור היה מושג הממצאים היו מעודדים יותר. כמו כן, ידוע שהתהליך הסרטני מתפתח לעתים באופן סמוי שנים רבות, ועצם העובדה שנרשמה בניסוי WHI ירידה קלה באירועי סרטן השד בנשים עם דיאטה דלת-שומן, כמו גם ירידה במספר הפוליפים המהווים שלב מוקדם של סרטן המעי הגס, כל אלה מעידים על כך, שאם המעקב היה נמשך שנים נוספות, ייתכן שהשיפור בתחום מקרי הסרטן היה בולט יותר.
זאת ועוד, מחקר WHI בתכנונו לא עשה הבחנה בין סוגי השומן הנצרך, ויתרונות חלק זה של המחקר היו עשויים להיות גדולים יותר אם הייתה המלצה יותר גורפת לצרוך שומנים חד- בלתי- רוויים (monounsaturated) ורב בלתי רוויים (כמו חומצות אומגה-3), ולצרוך פחות שומנים רוויים או אף שומני טרנס. בנוסף, התברר שהנשים המשתתפות בחלק הדיאטתי של ניסוי WHI, אמנם הגבירו את צריכת הפירות והירקות שלהן אם כי באופן מתון, ואת רובן היה קשה לשכנע להגביר צריכת מזון עתיר בדגנים (grains). ומה הלאה? נראה שמזון דל שומנים באופן יחסי אינו פתרון יעיל כנגד מחלות קרדיו-וסקולאריות או סרטן. יחד עם זאת, דיאטה מוגבלת בשומנים רוויים, או בשומני טרנס, והכוללת שפע של פירות וירקות ודגנים, עדיין מומלצת כחלק משינוי מנהגי אכילה, שיתרונותיו מרובים על חסרונותיו.
תוספי סידן וויטמין D: השפעה מתונה! חלק מניסוי WHI נועד לבחון השפעת נטילת תוספי סידן וכן ויטמין D על הופעת שברים וסרטן המעי הגס. בחלק זה של הניסוי השתתפו 36,282 נשים כאשר חציין טופלו בפלצבו, וחציין קבלו מדי יום 1,000 מיליגרם סידן ו-400 יחידות ויטמין D.
לאחר 7 שנים, המטופלות בתוספים זכו בסך הכול לתוספת של 1% בצפיפות העצם שלהן באזור צוואר הירך (hip), בהשוואה לקבוצת הפלצבו. שיפור קל נרשם בהופעת שברי צוואר הירך (hip fracture): לכל 10,000 נשים הנוטלות סידן וויטמין D נרשמו 4 מקרים פחות של שבר זה, ובין נשים בנות 60 ומעלה השיפור היה גדול יותר: פחות 6 מקרים של שבר צוואר הירך. בנוסף, לא נרשמה כל השפעה של טיפולים אלה על הופעת סרטן המעי הגס. לעומת זאת, הנשים נוטלות הסידן והוויטמין לקו באבני כליות בשיעור מוגבר של 17% לעומת הנשים בקבוצת הפלצבו.
יחד עם זאת יש לציין שהנשים בניסוי זה היו בעלות צפיפות עצם תקינה בתחילת הניסוי, כך שאין להסיק כמובן מסקנות על יעילות טיפול זה בנשים עם צפיפות עצם נמוכה וסיכון מוגבר לשברי-עצם. פרט נוסף: מחקרים עדכניים יותר קובעים שמתן 400 יחידות ויטמין D ביום אינו אופטימאלי, וייתכן שמינון גבוה יותר של ויטמין זה היה מביא לתוצאות משופרות בניסוי WHI. ומה הלאה? המלצות עדכניות הן שנשים מעל גיל 50 תיטולנה מדי יום 1,000 עד 1,200 מיליגרם של סידן ו-400 עד 800 יחידות של ויטמין D.
אם כן, האם בדיעבד המאמץ הרב שהושקע בניסוי WHI הניב פירות משמעותיים, המקדמים את הבנתנו כיצד טיפול הורמונאלי חלופי ושינויים באורח חיינו בתחומי המזון, משפיעים על בריאותנו? קשה מאוד לענות בחטף על שאלה מורכבת זו. ניסויים קליניים בהיקף כה רחב, בהם משתתפים עשרות- ואף מאות אלפי נבדקים, לאורך שנים אחדות, קשים עד מאוד לתכנון מדוקדק, ואף יותר מכך, לניתוח תוצאותיהם. אך מעבר לקשיים "הטכניים" של שכנוע מסה כה גדולה של פרטים להתנדב השתתף בניסוי כזה, ללא אפשרות מעשית לעקוב יום-יום אחר עמידתם בתנאי הניסוי (compliance), עולה במלוא חריפותה מסקנת הביניים: לא כל ההשערות בביולוגיה המבוססות על תוֹבנוֹת תיאורטיות והגיוניות לכאורה, ניתנות להוכחה חד-ערכית. וכך, כל נושא "הטיפול המשלים" בהורמונים האסטרוגנים ההולכים ודועכים אצל נשים בגיל המעבר עדיין תלוי ועומד.
מחקרים נוספים יצטרכו להגיע למסקנה מהו המינון המדויק, ומהו ההורמון המדויק שצריך להינתן. ובכלל, וכאן נשאלת השאלה הכמעט פילוסופית: האם ההיגיון שלנו הוא גם הגיונו של הטבע? ובמלים אחרות, האם נטייתנו "להשלים" כל הורמון וכל ויטמין הדועכים בגופנו בגיל המתקדם, תמיד מוכיחים עצמם מבחינת יעילות פעולתם בגוף המטופל? ובדומה, השאלות המתבקשות לגבי השפעת הרכב השומנים במזון, ורמת ויטמין D וסידן, כל אלה לא הגיעו לסיפוקן במבחן WHI, אך אין לראות בכך כישלון! זו אך הוכחה נוספת למוּרכּבוּת הרבה של הביולוגיה של גוף האדם.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע