על ההשפעות ההדדיות של תכשירים של צמחי מרפא, תוספי-מזון ותרופות-מרשם בחולים כרוניים.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מצוקותיהם האמיתיות של אלה שהרפואה הקונבנציונאלית אינה מצליחה להביא מזור מהיר לסבלם, הולידו את הרפואה האלטרנטיבית, האחרת. זהו תהליך טבעי ובהחלט הגיוני, לתור אחר חלופות תרופתיות או טיפוליות, כאשר הרופא "האמיתי", אינו מצליח, לדעת המטופל הסובל, לתת פתרון מיידי שיקֵל על מצוקותיו. צמיחתה של הרפואה האחרת בשולי הרפואה הקונבנציונאלית, וחדירתה האיטית אל מרכז העשייה הרפואית, יצרה יֵשות שזכתה לתואר של "רפואה אינטגרטיבית", כלומר שילוב של השתיים, והיא כבר אינה מלֻווה בארשת סלחנית, שלא לומר מתנשאת, מצד הממסד הרפואי המרכזי.

פתיחת מרפאות של רפואה אלטרנטיבית במרכזים רפואיים גדולים ובקופות החולים, מעידה על כך שהזרם המרכזי של הרפואה כבר משלים עם יובל הרפואה האחרת, או לפחות אינו יכול להתעלם מנהיית הציבור אחר פתרונות רפואיים אחרים.

צריכת צמחי מרפא (herbs) ותוספי מזון שלא על פי מרשם רופא, הולכת ותופסת נתח ניכר בין צרכני הרפואה. Paula Gardiner וחב' מהמרכז לחינוך בתחומי הרפואה המשלימה והאינטגרטיבית בהרווארד, פרסמה ב-2006 ב-Archives of Internal Medicine מחקר מקיף על היקף התופעה בארה"ב: 21% מכלל המבוגרים בגיל 45 עד 64 שנה, המשתמשים באופן שוטף וכרוני תרופות-מרשם, צורכים במקביל תוספי מזון וצמחי מרפא, כאשר 69% מתוכם לא מדווחים על כך לרופאיהם הקונבנציונאליים. התוספים הפופולאריים ביותר במבוגרים בארה"ב כוללים אכיניצאה (41%), ג'ינסנג (25%), גינקו (22%), שוּם (20%) וגלוקוזאמין-כונדרויטין (המוכר כאן כמגה-גלופלקס) (10%). בקרב אלה מעל 64 שנה צריכת תכשירים חלופיים יורדת משמעותית.

המשתמשים הגדולים ביותר בין המבוגרים שם בתוספים הם נשים בגיל חידלון הווסת (33% מכלל צרכני תכשירים חלופיים) ומבוגרים עם מחלות גסטרואנטרליות כרוניות (28% מצרכני תכשירים אלה). מעניין שדווקא אלה עם מחלת לב כלילית או אלה שכבר עברו התקף-לב משמשים יחסית פחות בתכשירים חלופיים (12% מכלל צרכני תכשירים-חלופיים בכל אחת משתי קטגוריות אלה), וזאת בשל הריבוי היחסית של תרופות קונבנציונאליות שהם צורכים, והאזהרות המפורשות על הפרעה לפעילותן של אלה מצד צמחי מרפא. דווקא נשים יותר מגברים, ואלה בעלי שנות השכלה מרובות יותר, נוטים יותר לצרוך תכשירים חלופיים. באוכלוסייה הצעירה יותר בארה"ב (בני 18 עד 30 שנה), 54% הם צרכני תרופות קונבנציונאליות, ולא פחות מ-76% מבין צעירים אלה, צורכים תכשירים ללא-מרשם רופא (OTC). בקרב הצעירים, 17% צורכים תכשירים שאינם ויטמינים או מינרלים, ורק 24% מהם מדווחים לרופאיהם על צריכה זו.

כיוון שממדי הצריכה של תכשירים חלופיים או משלימים הם כה גדולים, ודאי שחשוב לדון במשמעות הפרמקולוגית של שימוש במקביל של שני סוגי התרופות, קונבנציונאליות ומשלימות.

אפילו תכשירים משלימים שאין להם פעילות פרמקולוגית ברורה או ידועה, עלולים להשפיע על הספיגה, המטבוליזם והזמינות של תרופות אחרות.

הספרות הרפואית בתחום השפעות גומלין אלה (interactions) בין התרופות השונות מתעשרת במהירות בשנים האחרונות. מתברר שהסיבות המובילות לצריכת תכשירים משלימים הן אסתמה, נדודי-שינה, דיכאון, מחלות כרוניות של מערכת המעי, כאבים, בעיות זיכרון, ותסמיני גיל המעבר בנשים. מטופלים בהם דווקא קיימת השפעה הדדית בולטת בין תרופות מרשם ותרופות חלופיות כגון אלה עם תופעות של עוויתות (seizures), אי-סדירות בקצב הלב, ואי ספיקת לב גדוּשה (congestive heart failure), מקפידים לדווח לרופאיהם על נטילת תכשירים חלופיים.

נפרט כאן את אותן השפעות הדדיות בין תרופות מרשם לבין תכשירי צמחי מרפא בקרב מספר קבוצות עיקריות של צרכני תרופות. נתחיל עם מטופלים המשתמשים באופן קבוע בתרופות למחלות קרדיו-וסקולאריות.

1. בצורכי דיגוקסין להגברת יעילות פעולת הלב במקרים של אי-ספיקת לב, צריכה של ג'ינגסנג סיבירי בעת ובעונה אחת, יכולה להגביר את רמות הדיגוקסין, וחשוב אם כן לנטר רמות דיגוקסין בתחילת השימוש בג'ינגסנג הסיבירי כמו בעת הפסקת השימוש באחרון.

2. באלה הנוטלים דיגוקסין ובמקביל צורכים פֶרָע סנט ג'והן (St. John's wort) או היפּריקוּם, עלולה להירשם ירידה ברמות דיגוקסין, ללא סימנים קליניים, ומומלץ על כן לנטר את רמות הדיגוקסין, לפני תחילת השימוש בהיפּריקום, ובעת הפסקת הצריכה שלו.

3. באלה הנוטלים את התרופה verapamil (שמות מותג Calan, או Isoptin או Verelan) שהיא חוסמת תעלות סידן ושימושה לטיפול ביתר לחץ-דם, בתעוקת החזה, או באי סדירות הלב, ובמקביל צורכים היפּריקום, עלולה לרדת זמינות verapamil, ואז יש לפי הצורך להגדיל את מינון תרופה זו.

4. בצרכני סטאטינים והיפריקום בעת ובעונה אחת, רמת הסטאטינים בפלזמה עלולה לרדת, לכן מומלץ למדוד את רמת הליפידים בדם, לאחר תחילת השימוש בהיפריקום. ההשפעה של היפּריקום היא בהשריית האנזימים CYP3A4, וכן CYP2C9 ו-CYP1A2 השייכים למערכת ציטוכרום ,CYPP450 וכן משרה את מערכת הטרנספורט של החלבון P-glycoprotein, ובכך מגבירה את פירוק או הפרשת התרופות הראשיות.

קבוצה אחרת של מטופלים הנוטלים תרופות נוגדות-קרישה (אנטי-קוֹאגוּלנטים):

1. נתחיל עם אלה הנוטלים קומדין וצורכים במקביל ג'ינסנג אמריקני אך לא אסייאתי. באלה רמת קומדין עלולה לרדת ולהפחית את ההשפעה נוגדת הקרישה של קומדין, ולכן מומלץ להימנע משימוש בתרופה ובתכשיר זה במקביל.

2. באלה המשתמשים בקומדין ובהיפּריקום במקביל, עלולה לחול ירידה ב-INR, לכן יש לנטר השפעת קומדין במינון הנצרך, אם מתחילים גם להשתמש בהיפּריקום. נראה שהיפּריקום מגביר את חילוף החומרים של קומדין ולכן רמת האחרון בדם יורדת.

3. באלה הנוטלים קומדין ובמקביל צורכים מיץ חמוציות (Cranberry), ישנם דיווחים אחדים על עלייה בערכי INR.

4. באלה הנוטלים אספירין וצורכים גינקו ביחד, אם מופיעים דימומים מסיביים יש לחשוד בהשפעה של גינקו להגברת אפקט אספירין. נראה שגינקו אינו מגיב עם קומדין או עם אספירין באופן ישיר, אך יש לו פעילות נוגדת-טסיות בדומה לאספירין.

החשש ששימוש באספירין ובגינקו יחדיו, עלול לגרום לדימומים רציניים כולל דימומים תוך-מוחיים. גם שוּם (garlic) הוא בעל השפעה נוגדת טסיות, אך לא דווח על כך שנטילתו יחד עם אספירין עלולה לגרום לדימומים.

קבוצה אחרת היא זו של מטופלים הנוטלים תרופות פסיכיאטריות:

1. אלה הנוטלים תרופות למניעת דיכאון ממשפחת ה-MAOIs, או monoamine oxidase inhibitors, דוגמת isocarboxazide (שם מותג Marplan), וכן phenezine (שם מותג Nardil) או selegiline ואחרים, צריכים להימנע מצריכת ג'ינסנג או היפּריקום באותו זמן, לאור דיווחים על תופעות לוואי פסיכיאטריות לא רצויות.

2. באלה הנוטלים תרופות ממשפחת  SSRI או selective serotonin reuptake inhibitors (מעכבי ספיגת סרוטונין סלקטיביים) וצורכים במקביל היפּריקום, עלולה להתפתח תופעה של ישנוּניוּת (drowsiness), וכן עלולה להופיע תסמונת סרוטונין, הנגרמת מיתר פעילות סרוטונרגית במערכת העצבים המרכזית, וכן על קולטנים היקפיים של סרוטונין, שעלולה במקרים נדירים אף להיות קטלנית.

 תרופות SSRI הם משפחה של נוגדי דיכאון, הפועלים על ידי הגדלת הרמה החוץ-תאית של הנוירוטרנסמיטור סרוטונין, על ידי שהם מעכבים את קליטתו מחדש על ידי התאים בקדם-סינפסה, ובכך מגדילים את רמת הסרוטונין הזמין להתקשרות לקולטנים הבתר-סינפטיים שלו. בין התרופות המוכרות יותר ממשפחת SSRI ניתן להזכיר אתcitalopram  (שם מותג Celexa, וכן Sepram או Seropram), וכן sescitalopram oxalate המוכר כ-Cipralex וכן Lexapro), כמובן fluoxetine הידוע כפרוזאק,sertraline  המוכר כ-Zoloft, וכן paroxetine הידוע כ-Paxil וגם כ- Paroxat ו-Seroxat, וכן נזכיר את fluvoxamine maleate המוכר יותר כ-Luvox. לאלה הנוטלים תרופות אלה מומלץ להפחית או להפסיק כליל צריכה במקביל של היפּריקום, של יוהימבה שיש הצורכים להגביר את הליבידו וכן של boswellia (בוסווליה או שמן לבוֹנה) שיש הצורכים כמאלחש, חומר נוגד דלקת, ואף משפר זרימת-דם.

 3. אלה הנוטלים בנזודיאזפינים להרגעה ולמניעת חרדה או אף לנדודי שינה, כיון שתרופות אלה פועלות על הקולטן GABAA של הנוירוטרנסמיטור העצבי המעכב-GABA, ובכך הן ממתנות פעילות עצבית גבוהה. הרפיה נפשית וגופנית זו מושגת עלידי תרופות כגון וָאבּן, אלפרזולם הידועה כקְסָנָקְס, דיאזפאם המוכרת כואליום וכן אסיוואל, טריאזולם, לוראזפאם ופלוראזפם. שימוש בתרופות אלה ובמקביל בהיפריקום, מורידה עד 50% את רמת הבנזודיאזפינים בדם, ולכן יש להגביר את המינון שלהם או להפסיק צריכת היפּריקום.

4. אלה המשתמשים בתרופות טריציקליות למניעת דיכאון, חרדה ובהלה מסוג אֶלָטרוֹל, אמוקספין,  פּרימוֹניל  ונורטריפטילין, שכן תרופות אלה מעלים את רמת הנוירוטרנסמיטור סרוטונין, על ידי עיכןב ספיגתו במוח. עדיין לא ברור מדוע העלאת רמת הסרוטנין במוח גורמת להפחתת תחושות דיכאון. צריכה במקביל לתרופות טריציקליות של היפּריקום מפחיתה אף היא את רמתן, ויש לנטר אם כך את המינון של תרופות אלה עם תחילת הצריכה המקבילה בהיפּריקום, או בהפסקתה.

 מטופלים המקבלים תרופות נגד HIV: רוב התרופות כנגד נגיפי רטרו כמו HIV, עוברות חילוף חומרים במערכות CYP3A4 ו-P-glycoprotein. לכן, תוספי מזון או צמחי מרפא המגבירים את שתי המערכות האחרונות, יפחיתו בדם את רמת התרופות נוגדות-HIV. בעיקר נמצא אפקט משבש כזה של היפּריקום.

 ומה לגבי חולי סוכרת: למספר תכשירים של צמחי מרפא יש השפעה על רמת סוכר בדם. ג'ינגסנג לדוגמא, הוא בעל פעילות היפוגליקמית, המפחיתה רמת גלוקוזה בדם בחולים עם סוכרת, ולכן צריך לקחת זאת בחשבון, כאשר תרופה זו נצרכת במהלך טיפול באינסולין. גם תכשירי כרום ופּסיליום להסדרת פעילות המעי, הם בעלי השפעה היפוגליקמית. אגב, פּסיליום עלול להפחית בנסיוב רמות קרבמזפין דוגמת טֶגרֶטוֹל, וכן להפחית ספיגה של ליתיום הנצרך במרים של מאניה-דפרסיה.

תוספי-מזון אינם נכללים ברשימת התרופות עליהן חלים הגבלות ותקנות מקפידות ביותר של ה-FDA לגבי ניסויים מקדימים מדוקדקים טרם אישורם לשימוש רחב, ולכן לרוב אין מספיק מידע בקשר להשפעה ההדדית בין תכשירים אלה לבין תרופות מרשם, בקרב הצרכנים. תכשירים המכילים תוספי מזון או צמחי מרפא עלולים להיות שונים בהרכבם באצוות שונות וכמובן בהשפעתם הפרמקולוגית. בעבר, תכשירים של תוספי מזון לא תמיד הכילו למעשה את כל המרכיבים שפורטו על האריזה, אך ביוני 2007 ה-FDA פרסם מגבלות והוראות לכללי שיווק נאותים של פריטים אלה.

רופאים אמורים לייעץ למטופליהם בעת מתן תרופות, על מגבלות כלשהן, אם אמנם קיימות כאלה, מבחינת שימוש בתוספים שונים בעת טיפול תרופתי ראשי. לא תמיד הדבר בר-ביצוע, שכן שניים מתוך שלושה מטופלים בתרופות מרשם, אינם מספרים לרופא המטפל על היותם צורכי תוספי מזון או צמחי מרפא, בעיקר מתוך היסח דעת או משום שהם אינם מייחסים לכך חשיבות. לכן כדאי שהרופא ינסה ביוזמתו לדלות מידע זה ממטופליו.

כל חומר הנבלע ונספג במעי, גם אם הוא מופק מצמח מרפא תמים למראה, מתפרק ויכול להשפיע על פעילותן של תרופות-מרשם, באופן שהוא יכול להגביר את פעילותן או לעכב אותה. לכן חיוני ליידע את הרופא המטפל על כל תכשיר אחר שנצרך ללא מרשם רופא.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע