על ההמלצות של כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות בדבר בדיקות סקר לגילוי מחלת צליאק במבוגרים, צעירים וילדים א-תסמיניים.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לאחרונה התפרסמו המלצות ה-USPSTF בארה"ב באשר לבדיקות לגילוי כרסת (להלן
מחלת צליאק) בפרטים מכל קבוצות הגיל בהם אין תסמינים של המחלה.
מחלה זו היא אחד המפגעים השכיחים ביותר של מחלה הנמשכת למעשה לכל אורך החיים
בארה"ב ובמדינות המערב, ומתאפיינת במגוון רחב של ממצאים קליניים החל באלה
הקלים שכמעט אינם מורגשים, וכלה בתסמינים של אי ספיגה חמורה במעי, שמשמעותה חמורה
ביותר לעתים. 
שיעור האבחון של צליאק גדל באופן משמעותי החל מאמצע שנות ה-80, מה שניתן לנמק אם
בהגברת המודעות למחלה ושיטות הגילוי המתקדמות שלה, אך גם בגין עלייה של ממש
בהתרחשות המחלה.

שכיחות הנוכחית של צליאק מוערכת ב-0.71%
בקרב מבוגרים בארה"ב, ו-0.76% בקרב ילדים שם (Choung וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2017).
יחד עם זאת, רוב המקרים של צליאק באוכלוסייה נותרים בלתי מאובחנים, למרות הנגישות
הנרחבת לבדיקות סרולוגיות מדויקות לאבחון המחלה. בדיקות סקר יכולות להוות חלופה
אחת לגילוי המחלה, בעיקר בקרב אוכלוסיות בהם אחוז הלוקים בה גבוה, אם כי לא בהכרח
הופיעו בהן תסמינים קליניים. לכן נראה שה-USPSTF הציב רף גבוה במסקנתו ש- "הנתונים
העכשוויים אינם מספיקים לקבוע את נקודת האיזון בין התועלת לבין הנזק של
בדיקות סקר מקיפות לגילוי צליאק באנשים א-תסמיניים".

נראה שהמלצת ה-USPSTF תאכזב רופאים רבים ואף תעורר ביקורת
נוקבת, שהרי יש הסכמה גורפת לכך שאחוז ניכר באוכלוסייה לוקים בוואריאנטים קלים
יותר המחלה וכן אינם מטופלים, וכן שיש רבים מחולי צליאק בהם התסמינים המקובלים של
איבוד משקל, שלשולים או ספיגה לקויה אינם קיימים ((van Koppen וחב' ב-Pediatrics משנת 2009, ו-Kurppa וחב' ב-Gastroenterology משנת 2014, וכן van der Windt וחב' ב-JAMA משנת 2010).
מחלת צליאק נחשבת כיום כמחלה מאוד הטרוגנית שיכולה לבוא לביטוי עם תסמינים לא
אופייניים, עם תסמינים שאינם בהכרח מופיעים במערכת העיכול, או בחוסר תסמינים כלל
ועיקר (Talley וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 1994, ו-Reilly וחב' ב-Gastrointestinal  Endoscopy Clinical North America משנת 2012).

האפשרות לסייע למטופלים ללא תסמיני צליאק
מובהקים, או כלל ללא תסמינים, הייתה מוחמצת אלמלא אובחנה בהם המחלה בבדיקות סקר
שגרתיות. נתונים עדכניים מה-National Health
& Nutrition
Examination Survey,
העלו שהשגרה הנוכחית לזיהוי מחלת צליאק המתבססת בעיקר על התפתחות תסמינים
אופייניים למחלה בנוסף לחשד קליני לקיומה, אינם יעילים, ומחמיצים בערך 70% מהאנשים
הלוקים במחלה. מתברר שאנשים עם צליאק בהם התסמינים אינם אופייניים למחלה,
מעידים כל שלעתים חלפו שנים עד שמחלתם אובחנה (Vavricka וחב' ב-Digestive & liver Disease משנת 2016, ו-Green וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2001). כך
שבדיקות סקר היו מביאות לגילוי המוקדם ביותר של מחלת צליאק ומקצרות את משך
התסמינים הלא מטופלים.

סקירת USPSTF וההמלצות שבאו בעקבותיה, מדגישה את
החוסר בנתונים על ההיסטוריה של מחלת צליאק שקטה או תת-קלינית, וחסר
הנתונים האם אלה הלוקים במחלה תת-קלינית, אכן מתקדמים עם הזמן למחלה תסמינית
אופיינית, או שהם מפתחים סיבוכים מיוחדים, או שאפילו חלה בהם נסיגה ספונטאנית
של המחלה. מחקר רחב-ממדים באוכלוסייה האמריקנית, מצא ש-11% מבין נבדקי סקר בהם
נמצאו סמנים של צליאק ללא תסמינים קליניים, התקדמו תוך 5 שנים למחלה של ממש (Choung וחב' ב-Gastroenterology משנת 2017).
ההתקדמות למחלת צליאק תסמינית אינו הממצא יחד בקרב אלה עם מחלה
א-תסמינית, וכדאי לציין שנסיגה של המחלה נמצאה גם ב-20-50% מהילדים עם תוצאות
בדיקות חיוביות ללא ממצאים קליניים למרות שכל הילדים הללו המשיכו לצרוך מזון המכיל
gluten, בעיקר ילדים שסבלו גם מסוכרת type 1 (על פי Castellaneta וחב' ב-Diabetes Care משנת 2015). 

מחקר שכלל 32 ילדים בגילים 2-4 שנים, 6
מתוכם (20%) שהיו חיוביים לנוגדנים כנגד endomysium האופייניים לצליאק, ואשר בביופסיה של המעי
אושר אצלם הממצא של villous
atrophy,
נותרו ללא תסמינים קליניים לתקופה של למעלה מ-10 שנים, בה הם צרכו מזון עתיר
בגלוטן.
ברור שיש צורך במחקרים נוספים להבנת מסלול צליאק במטופלים עם מחלה שקטה או 
תת-קלינית, כולל השאלות האם מתחולל בהם מעבר פתאומי או אטי למחלה תסמינית
מלאה, האם המחלה תישאר אצלם שקטה תמיד, וכן מהם הגורמים הקובעים את המסלול הקליני
באנשים אלה. סוגיה יותר קריטית היא האם טופלים אלה סובלים בדיעבד משיעורי תמותה
גבוהים יותר, שניתן היה למנוע אם המחלה הייתה מאובחנת אצלם מוקדם יותר.  

מבחינת דרגת הדיוק של בדיקות המעבדה
המקובלות המתבצעות לאבחון מחלת צליאק בלוקים א-תסמיניים במחלה, נראה שהבדיקה
הסרולוגית הטובה ביותר נכון להיום היא בדיקת רמת הנוגדנים מסוג IgA כנגד טרנסגלוטמינאזה רקמתית (הידועה כ-tTG-IgA) שהיא בעלת רגישות וספציפיות גבוהות במקרי
צליאק בלתי מטופלת, בעיקר באלה בסיכון גבוה.
יחד עם זאת, ערך הניבוי החיובי (ppv)
של תוצאות בדיקה זו יורד כאשר היא מתבצעת באוכלוסייה הכללית, באלה עם סבירות נמוכה
של מחלה. לכן מומלץ על ביצוע סרולוגית משולבת של tTG-IgA ובנוסף מדידת נוגדנים ל-endomysium. האיגוד האירופי לגסטרואנטרולוגיה,
הפאטולוגיה ותזונת ילדים, פרסם לאחרונה הנחיות על פיהן יש ערך ניבוי חיובי של כמעט
100% למחלת צליאק בילדים, כאשר רמת anti-tTG
בילד גבוהה פי-10 מסף הנורמה העליון של בדיקה זו בילדים לכאורה בריאים (Trovato וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2015, ו-Tortora וחב' ב-Ailment Pharmacology & Therapy משנת 2014). 

במחקר שהקיף 1,000 משתתפים, התבצעו במקביל
בדיקות מעבדה סרולוגיות וכן ביופסיות במדגם אקראי של האוכלוסייה הכללית, ונמצא
דיוק מצוין של 99% של בדיקות משולבות של anti-tTG ו- anti-endomysial ביכולת לנבא שינויים היסטולוגיים
בביופסיה התואמים מחלת צליאק (Walker
וחב' ב-Gastroentrology משנת 2010).
יתרה מכך, מחקר בארה"ב שכלל 3,800 משתתפים אקראיים ב"יריד בריאות"
הראה גם כן ערך ניבוי חיובי (ppv)
גבוה של מחלת צליאק של 94% באוכלוסייה הבוגרת הכללית, וזאת למרות שרק 60% מאלה
מהנבדקים שנמצאו חיוביים ל-tTG-IgA
וכן לבדיקת אנטי-אנדומיזיום עברו ביופסיה אנדוסקופית (Katz וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2011). אף לא אחד מ-2 המחקרים המצוטטים
האחרונים מצא מתאם בין התסמינים הגסטרו-אינטסטינאליים והחיוביוּת הסרולוגית.

למרות שאין מחקרים שבחנו באופן ישיר את
התועלת והנזקים של הטיפול במקרים א-תסמינים של צליאק בהם בדיקות הסקר נמצאו
חיוביים, בהשוואה לטיפולים שהחלו רק לאחר האבחון הקליני, מספר מחקרים התייחסו
לתוצאות של מחלת צליאק בלתי מאובחנת באוכלוסייה הכללית. מספר מהמחקרים הללו, אם כי
לא כולם, הדגימו סכנה של עודף תמותה הכרוכה בצליאק בלתי מאובחן, למרות שעודף סכנה
זו יכול לבוא לביטוי רק לאחר מספר עשרות שנים (Choung וחב' ב-Gastroenterology משנת 2017, ו-Metzger וחב' ב-European Journal of Epidemiology משנת 2006, וכן Rubio-Tapia ב-Gastroenterology משנת 2009 כמו גם Rubio-Tapia וחב' ב-BMC Gastroenterology משנת 2016).

מחקר אחד הדגים סיכון משמעותי של עודף
סיכון של תמותה רק בקרב אנשים עם מחלת צליאק תסמינית, אך לא בקרב אנשים עם מחלה
א-תסמינית שזוהו על ידי בדקות סריקה של הנוגדנים השונים (Corrao וחב' ב-Lancet משנת 2001). מידה מסוימת של עודף תחלואה
הוללת לימפומה, מפגעים אוטו-אימוניים, סיכון מוגבר של שברים, וסיבוכים של מחלות
נשים עלולים גם כן להתרחש במחלת צליאק בלתי מאובחנת (Tio וחב' ב-Ailment Pharmacology & Therapy משנת 2012, Godfrey וחב' ב-Gastroenterology משנת 2010, ו-Saccone וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2016).
יתרה מכך, אנליזה סיסטמתית עדכנית של מחלת צליאק וסיבוכים של מחלות
נשים מצביעה על כך שנשים עם מחלת צליאק מאובחנת ומטופלת, היו בסיכון נמוך
ב-20% של לידות טרם-עת בהשוואה לנשים עם מחלת צליאק לא מאובחנת ולא מטופלת.  

רוב מחקרי הסקר באוכלוסייה הכללית במבוגרים
ובילדים, מרמזים על כך שתסמיני המחלה אינם מנבאים אמינים של מחלת צליאק (Vriezinga וחב' בNew England Journal of Medicine משנת 2014, ו-Walker וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010). ממצאי ה-USPSTF לא מצא כל נתונים על נזקים אפשריים של
בדיקות סקר לגילוי מחלת צליאק באוכלוסייה א-תסמינית.
יחד עם זאת, נתונים אחדים מצביעים אפילו על כך שטיפול באלה שאובחנו עם צליאק על
ידי דיאטה נטולת גלוטן, הוא קשה מנו על ידי חלק מהמטופלים, וכן שבריאותם של
המוגבלים לדיאטה נטולת גלוטן  השתפרה באופן
אחיד כתוצאה מטיפול זה. מחקרים בבריטניה ובשוודיה, אף הצביעו על האפשרות שבעיות
ספיגה עשויות להיות אפילו מועילות ויש להם יתרונות מסוימים, שכן הם יכולים לסייע להפחית
את מסת הגוף באנשים עם BMI גבוה במיוחד, ולהפחית את
רמות כולסטרול (West וחב' ב-Gut משנת 2003, Olen וחב' ב-Scandinavian Journal of Gastroenterology משנת 2009, ו-Lewis וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 2009).  

לסיכום, הנתונים והידע העכשווי על היעילות
של בדיקות סקר לאבחון מחלת צליאק באוכלוסיות א-תסמיניות אינם מספיקים על מנת
להמליץ בעד או נגד בדיקות סקר כאלה.
ההכרה שרוב אלה עם מחלת צליאק הם א-תסמיניים, או שתסמיניהם הם א-טיפּיים, נראה
שרוב הקלינאים דווקא יתמכו בביצוע בדיקות סקר אלה, בעיקר באוכלוסיות בסיכון-גבוה,
כמו חולי סוכרת type 1 או אלה עם סיפור משפחתי.
נראה שהכנסת בדיקות סרולוגיות מודרניות לשגרת המעבדה הקלינית, שעשויות להקל על
אבחון צליאק ללא צורך בביופסיה חודרנית, בנוסף לעובדה של זמינות רבה יותר של פריטי
מזון חופשיים מגלוטן, עשויים להפוך גילוי מוקדם של המחלה גם באנשים
א-תסמיניים לאטרקטיבית יותר.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.