פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
הביוכימיה של amylin:
הורמון הפפטידיamylin מכיל 37 חומצות אמינו, והוא מופרש ביחד עם אינסולין מתאי β בפנקריאס ביחס של 1 ל-100.
ל-amylin יש תפקיד ברגולציה של משק הסוכר בגוף, על ידי כך שהוא מאט את התרוקנות הקיבה, ומעודד תחושת שובע, ועל ידי כך מונע את העליות והירידות החדותspikes) ) ברמות גלוקוזה בדם.
הצורה הבשלה של amylin מתחילה דרכה מרצף של 89 חומצות אמינו (Sanke וחב' ב-J Biol Chem מ-1988), המכיל רצף של 22 חומצות אמינו הידוע כ-signal peptide, שעובר ביקוע בתאי β לקבלת פפטיד בעל 67 חומצות אמינו הידוע כ-proamylin, העובר שינויים post-translational הכוללים פעילות פרוטאוליטית של ביקועים נוספים לקבלת התוצר המוגמר של amylin .
הגן ל-proamylin ממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 12 באתר 12p12.3-p12.1.
Amylin הוא חבר במשפחת ה-CGRP או calcitonin gene-related peptide, ואמנם על פי Wimalawansa בסקירה משנת 1997 ב-Crit Rev Neurobiol, קיימת הומולוגיה של 20% ברצף חומצות האמינו בין amylin בין קלציטונין ו- adrenomodullin ו-44% הומולוגיה עם CGRP.
שינויים אלה כוללים את השלבים הבאים:
11 חומצות אמינו מורחקות מהקצה ה-N טרמינאלי של proamylin על ידי האנזים proprotein convertase 2, ואילו 16 חומצות אמינו מורחקות מהקצה ה-C טרמינאלי על ידי האנזים proprotein convertase 1/3(Higham וחב' ב-Eur J Biochem משנת 2000).
בקצה ה-C טרמינאלי האנזים carboxypeptidase E מסיר את 2 חומצות האמינו ליזין וארגינין, ואילו הגליצין שהפך לחומצת האמינו ה-C טרמינאלית בעקבות הסרת הדו-פפטיד, עובר אמידציה על ידי האנזים PAM או peptidylglycine α amidating monooxygenase להוספת שייר אמיני. בשלב המודיפיציות האחרון, נוצר קשר די-סולפידי בין שיירי ציסטאין בעמדות 2 ו-7, ובכך מתקבלת מולקולת amylin הסופית.
הרצף של amylin פוענח לראשונה על ידי Cooper וחב' ב-1987 והתפרסם ב-Proc Natl Acad Sci, והוא אם כן:
(H-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2)
התפקיד של amylin:
פפטיד זה מהווה חלק מההפרשה האנדוקרינית של הלבלב, ותרומתו לשליטה על המאזן הגליקמי של הגוף. הוא מופרש לדם, אך עובר בכליות ביקוע פרוטאוליטי, באופן שהוא אינו מופרש בשתן.
יש דמיון רב בתפקיד של amylin במניעת היפרגליקמיה בדומה לאינסולין (Pittner וחב' משנת 1994 ב-J Cell Biochem ). ניתן לקבוע ש-amylin פועל בסינרגיה מלאה עם אינסולין, בהיותם מופרשים הדדית לאחר ארוחה, על מנת להפחית את רמת גלוקוזה בדם, מטרה המושגת בין השאר על ידי עיכוב הפרשת ההורמון גלוקאגון המחיש גלוקונאוגנזה, האטת התרוקנות הקיבה בעידוד עצב הואגוס, עיכוב הפרשת חומצת הקיבה אנזימי הלבלב ופליטת חומצות המרה, על מנת להפחית את קצב צריכת המזון.
אכן, Gedulin וחב' הדגימו בחולדות ש-amylin מגביר סינתזת גלוקאגון (, 1997 ו-Guidobono פרסם בשנת 1998 ב-Gen Pharm Metabolism נתונים על השפעת amylin להאטת קצב התרוקנות הקיבה ממזון.
חלק מהמטרות הללו מושגות על ידי הפעלת האזור הרגיש לגלוקוזה בגזע המוח, הידוע כ- .area postermaנמצא שלא רק הפרשת אינסולין ו-amylin נעשים בעת ובעונה אחת, אלא גם הפסקת הפרשתם נעשית באופן סינכרוני (Buse וחב' ב-Clinical Diabetes משנת 2002).
בין הפפטידים המופרשים כתוצאה מצריכת פחמימות, רק amylin ו-glucagon-like-peptide-1 ידועים ככאלה המעכבים התרוקנות הקיבה בריכוזים הקרובים לפיזיולוגיים, ויכולים אם כן לסייע למשוב השלילי המפקח על שחרור פחמימות מהקיבה.
ניסויים במכרסמים מדגימים ש-amylin מגביל את יצר האכילה של יצורים אלה, וכנראה שבדומה ל-CCK יש ל-amylin תכונה של גורם המגביר את תחושת השובע, כפי שהציעו Young ו-Denato ב-Nutrition משנת 1998.
נראה ש-amylin עושה מודולציה של הרגישות לאינסולין של תאי שריר שלד, ויש לו אף השפעה בוויסות לחץ-דם על ידי פעולה וזו-דילטורית דרך השפעתו על קולטני CGRP כפי שהודגם בכליות של חולדות (Wookey וחב' ב-Hypertension משנת 1997, ו-Chin וחב' ב-J Pharmacol Exp Ther משנת 1994.
אינסולין ו-amylin נמצאים תחת רגולציה של גורמים דומים שכן הם בעלי promoter motif רגולטורי משותף (Höppener וחב' ב-N Eng J Med משנת 2000), אם כי הפרומוטר של amylin משופעל גם על ידי גירויים שאינם משפיעים על אינסולין, כגון TNF-α (Cai וחב' משנת 2011 ב-Diabetologia) וכן גם חומצות שומן (Qi וחב' ב-American Journalof Physiology Endocrinology & Metabolism משנת 2010).
גם מצבים של תנגודת לאינסולין שמביאה ליצירה מוגברת של האחרון, משפיעה באופן דומה להגברת ההפרשה של amylin, ובאופן כללי ניתן לקבוע שרמת גלוקוזה בדם משחקת תפקיד חשוב בוויסות הסינתזה של amylin. בבני-אדם בגיל מתקדם יש ירידה בהפרשת amylin מתאי β בפנקריאס (Dechenes וחב' משנת 1998 ב-Am J Physiol Endocrinol Metab).
המשמעות הקלינית של amylin:
חסר ב-amylin אופייני לסוכרת type 1, ולשלבים מאוחרים של סוכרת type 2 (על פי Asmar וחב' משנת 2010 ב-J Clin Endocrinol Metab).
חסר של amylin בסוכרת
תנגודת לאינסולין בסוכרת type 2 מכתיבה דרישה מוגברת ליצירת אינסולין הגורמת להפרשה שלproinsulin (Marzban וחב' ב-Diabetes משנת 2006).
proamylin מופרש בעת ובעונה אחת, אלא שהאנזימים המסבים 2 קודמנים אלה לאינסולין ול-amylin, אינם מסוגלים לעמוד בקצב הדרישה המוגברת לפעולתם, מה שמביא להצטברות של proamylin .
בעיקר מתרחש שיבוש בביקוע הפפטיד בקצה ה-N טרמינאלי של proamylin במסגרת המודיפיקציות ה-post translational האמורות לייצר את מולקולת ה-amylin הבשלה. שיבוש זה יכול להתרחש בעיתוי של דרישה מוגברת לאינסולין ול-amylin בסוכרת type 2כאשר רמות גלוקוזה גבוהות. אותו proamylin שאינו עובר באופן מושלם את שלבי הביקוע האנזימטיים, עלול לשמש כגרגיר granule)) סביבו מצטברות עוד מולקולות amylin ליצירת חלבון עמילואיד בתאיβ , ולגרום לתהליך אפופטוטי ולמות תאים אלה (Paulsson וחב' ב-Diabetologia משנת 2006).
כאשר הבועיות (vesicles) בתאי β תופחות ומשתחררות מתאים אלה, הן קולטות עוד amylin מחוץ לתאים.
הפרופיל היומי של רמות amylin בפלזמה תואם את זה של אינסולין. הרמות הנורמאליות של amylin המופיעות בספרות הרפואית, מראות שינויים משמעותיים בשל השיטות השונות למדידתו, אך הן נעות בין 4 פיקומול' לליטר בצום, עד 25 פיקומול' לליטר לאחר ארוחה (על פי Young ב-Curr Opin Endocrinol Diab משנת 1997, ו-Percy וחב' ב-Clin Chem משנת 1996).
מחקר של Roth וחב' משנת 2008 ב-Proc Natl Acad Sci, דיווח על השפעה סינרגיסטית של לפטין ו-Amylin בהפחתת משקל, כאשר הם ניתנו סימולטאנית לחולדות שהולעטו בדיאטה משמינה, וההשפעה של הפחתת משקל יוחסה לשחזור הרגישות של ההיפותלמוס ללפטין. אלא שניסויים קליניים דומים באנשים שמנים, הופסקו בשנת 2011 ב-phase II, כאשר ב-2 ממשתתפי הניסוי הופיעו נוגדנים שנטרלו את ההשפעה מפחיתת המשקל של metreleptinוהתברר ששני מטופלים אלה טופלו ב-metreleptin בניסוי קודם בו הם השתתפו. metreleptin (גרסא אנושית של לפטין), ניתן באותו ניסוי קודם ביחד עם Symlinשהוא אנאלוג של amylin.
נמשיך ונדון ב-amylin במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/08/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
