חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על ההורמון הפפטידי אמילין AMYLIN ותפקידו במטבוליזם של גלוקוזה – חלק ג

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב’ לחץ כאן     לקריאת חלק א’ לחץ כאן

 

השימוש ב-pramlintide מאפשר הפחתת מינון אינסולין, ופרט לאנאלוגים של אינסולין, pramlintide הוא התכשיר היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש להפחתת רמת גלוקוזה בחולי סוכרת type 1 מאז האישור שניתן לאינסולין עצמו בשנות ה-20 של המאה שעברה.
יתרונותיו של pramlintide בהיותו פפטיד יציב, מסיס, שאינו עובר צימות self-aggregation) ) המוזרק תת-עורית לפני הארוחה.
התכונות הפרמאקוקינטיות, פרמאקודינמיות ותכונותיו הביולוגיות, הן ברות השוואה לאלו של amylin אנדוגני (Rink וחב’ ב-Trends Pharmacl Sci מ-1993). כמו כן pramlintide אינו גורם להיפו-גליקמיה אף במינונים היפר-פיזיולוגיים באנשים בריאים (Amiel וחב’ ב-Diabetes Obes Metab מ-2005).
בנוסף, pramlintide אינו מפריע בתהליך ההתאוששות מהיפו-גליקמיה הנגרמת על ידי אינסולין ( Whitehouse וחב’ ב-Diabetes Care מ-2002, ו-Ratner וחב’ ב-Diabet Med משנת 2004).

 

היעילות של pramlintide:

תכשיר זה נבחן בניסויים קליניים אקראיים בחולי סוכרת על 2 סוגיה. בסוכרת type 1 הזרקה תת-עורית של pramlintide במינונים של 30-60 מיקרוגרם לפני הארוחה, הביאה לירידה מתונה של פחות מ-1% ברמת המוגלובין A1C בניסוי שנמשך 52 שבועות (Ratner וחב’ משנת 2002 ב-Diabetes Technol Therapy ).
בניסוי זה יותר מטופלים השיגו יעד Hb A1C של פחות מ-7% בין מטופלי pramlintide (כ-25% מהמטופלים) בהשוואה לפלצבו (11.3% מהמטופלים), ללא צורך בהגברת מינון אינסולין וללא התרחשות מקרים של היפוגליקמיה חמורה. ירידות מתונות במשקל (0.5 ק”ג בממוצע) נרשמו בקבוצת pramlintide, בהשוואה לעליות משקל במטופלים עם אינסולין בלבד.
תוצאות דומות נמצאו בניסוי אקראי גדול נוסף עליו דיווחו Riddle וחב’ ב-Diabetes care ב-2007, בו המינון היה 60 מיקרוגרם pramlintide ב-3-4 טיפולים ביום, בהם איבוד המשקל אף היה יותר שכיח בקרב מטופלים שמנים, מאשר בקרב אלה עם משקל גוף נורמאלי, ואף לא נרשמו בו תופעות של בחילה.

 

ניסויים מבוקרים כנגד פלצבו באלה עם סוכרת type 2 נתנו תוצאות דומות: כאשר הוסיפו טיפול ב-pramlintide לטיפול באינסולין (עם או ללא סולפוניל-אוריאה או metformin), הירידות בהמוגלוביןA1C היו בממוצע 0.62%), או במשקל הגוף (בממוצע 1.4 ק”ג), התקבלו במינון pramlintide של 120 מיקרוגרם, אך לא בטיפול של 90 מיקרוגרם הניתנים פעמיים ביום (Riddle וחב’ ב-Diabetes Care משנת 2009).

סיכום של תוצאות ממספר ניסויים הראה שירידה בדרישה לאינסולין כמו גם הירידה במשקל הגוף היו גדולות יותר בטיפול ב-pramlintide במטופלים השמנים יותר (Wysham וחב’ ב-Curr Med Res Opin משנת 2008).
בניסוי של 24 שבועות בקרב מטופלים עם סוכרת 1 type בלתי מאוזנים, התוספת לפני ארוחות של pramlintide לטיפול בסיסי באינסולין, אם או בלי תוספת של תכשירים פומיים מקובלים, נמצאה בעלת יעילות גליקמית דומה לזו של אנלוגים פומיים של אינסולים מהירי-תגובה, בהפחתת A1C בערך ב-1% (Cariello וחב’ ב-Diabetes Metab Res Rec מ-2008.
מטופלים שנבחרו אקראית לקבל pramlintide, שמרו על משקלם וזאת לעומת אלה שטופלו בנגזרי אינסולין מהירי-תגובה בהם נרשמה עליה ממוצעת של 4.7 ק”ג במשקל. טיפול סינרגי ב-pramlintide היה כרוך בפחות אירועים של היפוגליקמיה מאשר טיפול באינסולין בשעת הארוחה (Hollander וחב’ ב-Obes Res מ-2004 ו-Kovatchev וחב’ ב-Diabetes Technol Therapy משנת 2008).

 

מתן pramlintide לפני הארוחה מאפשר להפחית את מינון אינסולין ב-17% בממוצע כדי לקבל השפעה מיטבית על רמת גלוקוזה שלאחר הארוחה (Schmitz ב-Diabetes משנת 2004).
גם King בסקירתו משנת 2009 ב-Endocrinology Practice הגיע למסקנה דומה. Maggs וחב’ הדגימו ב-Diabetes Metabolism Research Review משנת 2004, שריבוי המקרים של התרחשות היפוגליקמית הנצפית בחולי סוכרת type 1 קשורה לאי-ההתאמה בזמן של נטילת אינסולין בעת הארוחה לבין מועד השיא ברמות גלוקוזה בעקבות הארוחה post-prandial)) כיוון ש-pramlintide מעכב את התרוקנות הקיבה, הוא משהה את שיא רמות הגלקוזה, כך שאנלוגים מהירי-פעולה של אינסולין הנלקחים לפני הארוחה, יכולים למנוע באופן יעיל יותר את רמות השיא של גלוקוזה בעקבות הארוחה, אך יש בכך סיכון מוגבר להגיע למצבי היפוגליקמיה מוקדמת. לפיכך יש לנקוט זהירות יתרה ועל בסיס אינדיבידואלי בקביעת נקודת הזמן המדויקת בה מזריקים pramlintide ואת המינון המדויק, כאשר משתמשים בתכשיר זה בחולי סוכרת על סוגיה המשתמשים באינסולין לפני הארוחה.
כיוון ש-pramlintide שוקע ב- pH5.5והוא צריך להיות מוזרק בהפרש זמן מאינסולין ובנקודת הזרקה שונה (Weyer וחב’ ב-Diabetes Care משנת 2003), הזמן האופטימאלי להזרקתו הוא מיד לפני הארוחה (Riddle ו-Druckerב-Diabetes Care משנת 2006 ו-King ב-Diabetes Technol Ther משנת 2010).

 

על פי האישור של ה-FDA , כאשר הושג יעד הטיפול ב-pramlintide מבחינת המינון האופטימאלי של תכשיר זה, יש במקרים אחדים צורך בהפחתת מינון האינסולין הניתן לפני הארוחה עד כדי 50%, ויש צורך לטטר מינון זה כלפי מעלה כדי להשיג מצב של euglycemia.
אך רוב המטופלים יזדקקו להפחתה מתונה יותר במינון האינסולין שלפני הארוחה, כאשר אלה עם משאבות אינסולין הנמצאים תחת בקרה כמעט אופטימאלית של רמת הגלוקוזה, נזקקים להתאמות מינימאליות של פחות מ-10% ברמת האינסולין הפרנדיאלי לאחר הזרקה מקדימה של pramlintide (Creutzfeldt ב-Regul pept משנת 2005).

 

היבטים של השפעת pramlimtide על קצב התרוקנות הקיבה:

ההשפעה של pramlintide על קצב התרוקנות הקיבה תוארה הן בזן BB של חולדות סוכרתיות (Young וחב’ משנת 1995 ב-,Diabetologia וכן בחולים עם סוכרת type 1 בהם נמצא שהזרקה בודדת של התכשיר במינון של 30, 60 או 90 מיקרוגרם עיכבה התרוקנות הקיבה (על פי Kong וחב’ ב-1998 באותו כתב עת).
מחקרם של Gedulin וחב’ משנת 1997 ב-Metabolism, מרמז לכך שבחולדות השפעת pramlintide גם על עיכוב התרוקנות הקיבה בחולדות מתווכת על ידי עיכוב התפקוד של העצב הוואגאלי.
מנגנון זה באדם היה פחות ברור, ומחקר של Vella וחב’ ב-Neurogstroenterol Mot משנת 2002, לקח על עצמו בירור לברר את הדינמיקה של עיכוב התרוקנות הקיבה בחולים עם סוכרת משני הסוגים בהשפעת pramlintide.
מחקר זה הראה תגובה דומה בעיכוב התרוקנות הקיבה על ידי pramlintide בשני סוגי הסוכרת: הזרקה תת-עורית של 30 מיקרוגרם פעמיים ביום של התכשיר גרמה להתרוקנות של 50% מתכולת הקיבה תוך 268±37 דקות בממוצע, ואילו מינון של 60 מיקרוגרם של התכשיר במתכונת דומה, הביא להתרוקנות 50% מתכולת הקיבה תוך 329±49 דקות. בהזרקות של פלצבו באותה מתכונת, התרוקנות 50% מתכולת הקיבה התרחשה בממוצע לאחר 91±6 דקות.

 

הנחיות של ה-FDA כהתניות לאישור השימוש ב-pramlintide:

1. אין להזריק תכשיר זה למטופלים הידועים ככאלה שאין להם כל תודעה בכל הקשור למשמעות תרחישי היפוגליקמיה חמורים.
2. מתן pramlintide מותר רק לפני ארוחות המכילות לפחות 250 קלוריות או 30 גרם של פחמימות.
3. המינון ההתחלתי המומלץ של pramlintide במקרים של סוכרת type 1 הוא 15 מיקרוגרם לפני כל ארוחה, עם עלייה במינון של 15 מיקרוגרם כל 3 עד 7 ימים, במידת הסבילות, ליעד של 60 מיקרוגרם לפני כל ארוחה. במקרים של בחילות עיקשות כתופעת לוואי של התכשיר, יש לרדת במינון עד שהבחילות חולפות ולטטר בזהירות בכיוון של עלייה בריכוזי התכשיר.
4. המינון ההתחלתי במקרים של סוכרת type 2 הוא 60 מיקרוגרם, כאשר עולים בהדרגה במינון עד ליעד של 120 מיקרוגרם בכל ארוחה.
5. כיוון ש-pramlintide מעכב את התרוקנות הקיבה ואף יכול לעכב את קצב הספיגה של תרופות הנלקחות באופן פומי, למטופלים הסובלים מגסטרופרזיס מומלץ לא להשתמש בתכשיר זה. תרופות פומיות המשיגות את יעילותן על ידי ספיגה מהירה, אמורים ליטול תרופות אלה שעה אחת לפני או שעה אחת אחרי הזרקת pramlintide.
6. בסוכרת type 1 יש להזריק pramlimtide עם כל ארוחה, אך בסוכרת type 2 יש להזריק תכשיר זה לפחות פעמיים ביום.
7. אין לערבב pramlitide ואינסולין באותו מזרק, ולתיתו בהזרקה סימולטנית.
8. ניתן לשקול שימוש ב-pramlintide בחולי סוכרת על 2 סוגיה, בעלי מוטיבציה גבוהה אך למרות זאת אינם מאוזנים, בייחוד באלה עם סוכרת type 1 המטופלים באינסולין מספר פעמים ביום, או כאלה המחוברים למשאבת אינסולין העולים במשקלם למרות שינויים באורח חייהם, וכן במטופלי סוכרת type 2 העולים במשקלם למרות התאמות באורח חייהם.
9. אין נתונים ראויים כדי לתמוך בשימוש ב-pramlintide במקרים הבאים: במטופלים שאינם צורכים אינסולין; במטופלים עם היסטוריה של תרחישים היפו-גליקמיה חמורה חוזרים, או באלה עם חוסר מודעות למשמעות תרחישים אלה; באלה המטופלים ב-exenatide או בתכשירים אחרים המבוססים על GLP-1.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
04/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים