חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על הדרכים לשיפור מעמדו של הכולסטרול הטוב – HDL

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על הדרכים לשיפור מעמדו של הכולסטרול “הטוב” – HDL

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

טרשת-עורקים היא אחת הסיבות המובילות לתמותה באוכלוסיית המדינות המתועשות. כיון שכך מובנת ההצלחה הניכרת לה זכתה משפחת הסטאטינים, או התרופות המפחיתות את רמת כולסטרול בדם, על ידי עיכוב האנזים HMG-CoA reductase, שהוא אנזים המפתח במסלול היצירה של כולסטרול. כידוע יתרונם המוכח של הסטאטינים הוא בהפחתת רמת הכולסטרול “הרע”-LDL, וניסויים קליניים רבים במרוצת העשור האחרון, בחנו את השיפור האפשרי בתחלואה הקרדיו-וסקולארית, אם הטיפול בסטאטינים יהיה יותר אגרסיבי, במטרה להפחית כמה שיותר ברמת LDL. בשנת 2004 התפרסמו בכתב העת New England Journal of Medicine מסקנות מחקר קליני הידוע כ-PROVE IT TIMI 22, שבחן את השפעתם של שניים מהסטאטינים המתקדמים, Pravastatin ו-Atorvastatin, באוכלוסיה של מטופלים המאובחנים עם מחלת כלי-דם כליליים (קורונאריים), שטופלו במינונים שונים של שני סטאטינים אלה, במטרה להפחית את רמת ה-LDL ל-95 מיליגרם לדציליטר, או אף לרמה של 62 מיליגרם לדציליטר.
מסקנות מחקר זה היו צפויות במידה מסוימת: מעקב של שנתיים אחר המטופלים בסטאטינים בניסוי זה הצביע על כך שב-26.3% מאלה עם טיפול מתון יותר להפחתת LDL נרשמו במהלך תקופת המעקב אירועים משמעותיים של כלי-דם ולב, כאשר רק ב-22.4% מאלה שטופלו בסטאטינים להפחתה אגרסיבית יותר של LDL, לקו באירועים אלה במהלך השנתיים של המעקב.

במאמר מוסגר כדאי להקדיש מספר מלים לשאלה הכמעט פילוסופית העולה כל אימת שאנו דנים בהשוואת תוצאות טיפולים תרופתיים שונים: האם הפחתה “מוגזמת” ברמת אחד ממרכיבי הכולסטרול בדמנו, גם אם הוגדר על ידנו כ”רע”, אין בה להפר שיווי משקל של משק הכולסטרול הגוף, עד כדי גרימת נזק בטווח הרחוק יותר, למרות שלכאורה נמצאה בתקופת מעקב של שנתיים הפחתה של כ-4% באירועים קרדיו-וסקולאריים “לא רצויים”? האם אין רמת סף-תחתון של LDL-כולסטרול שלא רצוי לרדת ממנה, שהרי אנו יודעים שגם מרכיב אחרון זה הוא בעל תפקידים מטבוליים חיוניים, והוא הופך להיות “רע” (על פי הערכתנו) רק כשרמתו גבוהה מדי.

כיון שכך, ואנו מכירים את מגבלות ההפחתה ברמת הכולסטרול “הרע” עולה כמעט בנשימה אחת הגישה החלופית: להגביר את רמת כולסטרול-HDL “הטוב”. אכן כבר בשנת 1976 התפרסם המחקר הקלאסי על גברים ממוצא יפאני המתגוררים בהוואי בו נמסר לראשונה הנתון לפיו ככל שרמת HDL גבוהה יותר, התחלואה ממחלות לב קטנה יותר. מאז חלפו כמעט שלושה עשורים, אך העובדה האמורה מוצקה ללא עוררין: רמת HDL נמוכה היא החריגה השכיחה ביותר בכ-50% מהגברים עם מחלת לב כלילית, ועל פי המחקר המפורסם שנערך בפינלנד, ובו טופלו חולי לב בתרופות ממשפחת הפיבראטים, העלאת רמת HDL הפחיתה אירועי לב על רקע כלילי.

מחקרים אפידמיולוגים אחדים הגיעו למסקנה שעליה ב-1 מיליגרם לדציליטר ברמת HDL שקולה כנגד הפחתה של 2-3% בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים. יתרה מכך, החל משנות ה-90 תוארה ישות חדשה המוגדרת כ-“תסמונת מטבולית” ההולכת ומתפשטת בעולם, ואחד ממרכיביה היא רמה נמוכה של HDL, מה שהופך את המשימה להגברת HDL בדם לחיונית ואקטואלית יותר. כ-10% מאוכלוסיית העולם סובלים מדיסליפידמיה, כאשר בארה”ב, אירופה ויפאן בלבד, יש יותר מ-240 מיליון אנשים עם רמות לקויות של ליפופרוטאינים. מתוך אלה, יותר מ-55 מיליון לוקים ברמת HDL נמוכה, ביחד עם רמת טריגליצרידים גבוהה, מה שהופך אותם למועמדים מתאימים לטיפול להעלאת רמת HDL.

הבה נזכיר מספר מצבים קליניים ותרחישים בהם רמת HDL נמוכה: סוכרת type 2, תסמונת מטבולית, רמת טריגליצרידים גבוהה, משקל עודף (obesity), כשל כלייתי כרוני, תסמונת נפרוטית, איידס, עישון, משטר חיים נטול פעילות גופנית, וצריכה מוגברת של פחמימות במזון (מעל 60% מהדיאטה). צריכה של תרופות מסוימות, יכולה אף היא להביא ל-HDL נמוך: תיאזידים להגברת קצב ההשתנה, סטרואידים אנאבוליים, פרוגסטוגנים, נוגדי נגיפי Retro. ראוי לציין שלאלה עם דרגת סיכון נמוכה, מומלץ כשלב ראשון לנקוט בשינוי אורחות חיים על מנת לשפר את מאזן השומנים בדמם: הפחתת משקל, פעילות גופנית סדירה ועכן הפסקת עישון עשויים להעלות את רמת HDL בשיעור שבין 5-30%.

יותר משליש מהסובלים ממחלת לב כלילית, הם בעלי רמה תקינה של LDL, אלא שרמת HDL בהם נמוכה מדי (פחות מ-35 מיליגרם לדציליטר). נתונים אפידמיולוגיים עדכניים מצביעים על כך שעלייה של 15 מיליגרם לדציליטר ברמת HDL מפחיתה את ההתרחשות של מחלת עורקים כליליים ב-30 עד 70%. הבה נדון במספר גישות להגברת רמת HDL בדם, אך קודם כדאי להכיר את מעורבותו המשוערת של HDL במניעת התהליך של טרשת העורקים.

בשלב מוקדם ביותר של התפתחות הרובד הטרשתי, תאים לבנים הידועים כמונוציטים, חודרים מהדם דרך שכבת תאי האנדותל, שהיא השכבה של דופן כלי הדם החשופה לדם הזורם, ומגיעים לשכבת הביניים של הדופן, הידועה כאינְטימָה. בהגיעם לאינטימה מתמיינים המונוציטים והופכים לתאים מאקרופגים היכולים בין השאר ל”בלוע” ליפופרוטאינים כגון LDL, כאשר איתותים (signals) של תהליכי דלקת מעודדים שלב זה. המאקרופגים “בולעי הכולסטרול” האמורים בשכבת האינטימה קרויים תאי-קצף (foam cells) שהציטופלסמה שלה דמוית-קצף כתוצאה מהכילה רסיסי-טיפות של כולסטרול-אסטר, והם השלב העיקרי המוקדם ביצירת המפגע הטרשתי. הצטברוות של תאי-קצף מתחת לשכבת האנדותל, יוצרת את מה שקרוי “רצועות שומניות” או fatty streaks, שהם בסיס הרבדים הטרשתיים.
בשלב מאוחר יותר, תאי הקצף עוברים תהליך של תמותה מתוכנתת-מראש, תהליך הקרוי אפופטוזיס, או אף של נמק, ואז משתחררת תכולת הכולסטרול העשירה שלהם. אחד המנגנונים המוצעים שעל פיו נוצרים תאי הקצף, הוא באובדן האיזון בין “בליעת” הליפופרוטאינים לבין שחרור הכולסטרול מתוך המקרופאגים. גם HDL ואף החלבון הקשור אליו והידוע כ-apolipoprotein A-I, יכולים לשמש כ”חלקיקים קולטים” או acceptors, שיכולים לקלוט את הכולסטרול המופרש מהמקרופאגים, ובכך ניתן להסביר את התכונות נוגדות הטרשת של HDL.

שחרור כולסטרול מדופן העורק, וקליטתו על ידיapo-A-I , וגם על ידי apoE, וכן על ידי חלקיקי HDL, מתחיל את התהליך של מעבר או טרנספורט של כולסטרול מהפריפריה של כלי הדם אל הכבד. הכולסטרול המועבר בדם על גבי HDL אל הכבד, עשוי לעבור תהליך ההופך אותו לנגזרת הכולסטרול-אסטר על ידי אנזים חשוב הידוע כ-LCAT, כך שהכולסטרול המגיע לכבד, יכול להגיע לשם ככולסטרול חופשי או ככולסטרול-אסטר, נפרק בכבד מעל ה-HDL ומופרש לדרכי המרה. בבני-אדם, חלק ניכר מהכולסטרול-אסטר הנוצר בתוך חלקיק ה-HDL, מועבר לליפופרוטאינים-עשירים-בטריגליצרידים (הידועים כ-TRL) וזאת על ידי פעולת חלבון חשוב ביותר הידוע כ-CETP או cholesteryl ester transfer protein.
חלקיקי TRL הנוצרים, עוברים מטבוליזם על ידי האנזים ליפאזה בכבד, ותוצרי הביקוע האנזימטי הזה מוסבים בחלקם לחלקיקי LDL, הנקשרים בכבד לקולטנים ל-LDL. מלבד פעולתו של HDL בשחרור כולסטרול מדופן העורק, יש ל-HDL תכונות נוגדות-טרשת נוספות. HDL יכול לדכא את השראת היצירה של מולקולות הנוטות להיספח לתאי כתוצאה מפעולת הציטוקין TNF או tumor necrosis factor בתאי אנדותל. בשנת 2001 התפרסם מאמר מרתק בכתב העת Nature, בו הודגם שלמעשה HDL יכול להשפיע על תאי האנדותל בכך שהוא מגביר פעילות האנזים NOS או nitric oxide synthase, האחראי ליצירת החומר NO, או חד תחמוצת החנקן, המולקולה המרחיבה את כלי הדם. אך נראה שסאת התכונות החיוביות שמייחסים ל-HDL לא מלאה עדיין: היום מזכירים תכונות נוגדות-דלקת, נוגדות חמצון, נוגדות קרישה ונוגדות ספיחת תאים אל האנדותל, וכמובן לא נפסח על התכונה המגבירה את המסת קרישי הדם (fibrinolysis) המיוחסת אף היא ל-HDL.
נמשיך ונדון בהעלאת HDL בכתבה הבאה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים