על הדרכים לשיפור מעמדו של הכולסטרול הטוב-HDL

על הדרכים לשיפור מעמדו של הכולסטרול "הטוב"-HDL

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

השפעת תרופות על HDL: לסטאטינים יש השפעה מעטה על רמות HDL בדם, והם עשויים להעלות אותה ב-5-10%. לעומת זאת, פיבראטים וניאצין (ויטמין B3) הידוע גם כחומצה ניקוטינית, הן התרופות היותר יעילות להעלאת רמת HDL. הפיבראטים מעלים את רמת HDL באופן עקיף, על ידי שהם משפעלים בגרעין התא גורם שעתוק (transcription factor) חשוב המכונה PPARα או peroxisome proliferative activated receptor-α. שפעולו של PPARα בכבד, מגביר שם את סינטיזת apoA-I שהוא המרכיב החלבוני של חלקיק HDL, וממילא מגביר את רמת HDL. אך למרבה האכזבה השפעתם של פיבראטים כאגוניסטים (או מגבירי פעילות) של PPARα היא חלשה יחסית, והייתה מחייבת שימוש יומי בפיבראטים במינונים שבין 200 ל-1,200 מיליגרם, שאינו מתקבל על הדעת. כאן המקום לציין שיש עוד שני חברים במשפחת גורמי השעתוק PPAR, ואלה ידועים כ-PPARγ ו-PPARδ. מתברר שהתרופה Glitazone, המשפעת יצירה מוגברת של PPARγ, מגדילה למרבה האכזבה את רמת HDL בדם בשיעור שולי של 3-5%.

מאידך גיסא, מסתבר שלמרות שאגוניסטים של שני סוגי PPAR מגבירים אך במעט את רמת HDL, הם מסוגלים להחליש את טרשת העורקים דווקא על ידי ההשפעה נוגדת הדלקת שלהם. ידוע ש-PPARγ ו-PPARδ, באים לביטוי בתאים הרלבנטיים לתהליך הטרשת כגון מקרופאגים, מונוציטים תאי שריר חלק ותאי אנדותל בדופן העורקים.
מתברר ששני החברים של משפחת PPAR, מדכאים הפרשת ציטוקינים מקדמי-דלקת, וכן מעכבים את נדידתם של מונוציטים ומקרופאגים לאזורי הטרשת המתהווה. אחת התרופות המשמשת כאגוניסט לשני בני משפחת PPAR האמורים נקראת Ragaglitazar, הנמצאת כעת בשלבים סופיים של הערכתה הקלינית, ובין סגולותיה מונים את יכולתה להגביר HDL, להפחית רמת טריגליצרידים, ולהגדיל את הרגישות לאינסולין בחולי סוכרת type 2. אך תכונות חשובות אלה של התרופה Ragaglitazar קצת מעומעמות לנוכח תופעות הלוואי שלה הכוללות בצקת ברגליים, עלייה במשקל, ירידה בספירה של תאים לבנים (לויקופניה) ואף אנמיה.

החבר הנוסף במשפחה זו, PPARδ, אף הוא יעד ראוי להתמודד עם תסמונת מטבולית, ולא מפתיע שעכברים טרנסגניים, בהם גרמו בשיטת הנדסה גנטית לביטוי מוגבר של הגן ל-PPARδ, נמצא שעכברים אלה אינם נוטים להשמין, צוברים פחות שומן ברקמות, או נוטים לדיסליפידמיה, והיפוכן של תכונות אלה בזן עכברים החסרים PPAR-δ. תרופה הנמצאת כעת בניסויים קליניים היא GW501516 המהווה אגוניסט ספציפי של PPARδ, הוזרקה לקופי רזוס, מה שהביא בקופים לעלייה של 80% ברמת HDL, ולירידה של 29% ברמת LDL. אך נמתין עד לסיומם של הניסויים הקליניים בבני-אדם לפני שנוכל להעריך את יעילותם הטיפולית.

פיבראטים מעלים רמת HDL ומורידים רמת טריגליצרידים ללא השפעה משמעותית על רמת LDL, מה שהופך תרופה זו למתאימה לטיפול באלה עם תסמונת מטבולית, שהרי שניים ממרכיביה של האחרונה, רמה גבוהה של טריגליצרידים ורמה נמוכה מדי של HDL. יחד עם זאת ניסויים אפידמיולוגיים רבים לא הראו שטיפול בפיבראטים הוא בעל יתרונות במניעת אירועים קרדיו-וסקולאריים חוזרים. התוצאות הטובות ביותר עד כה משימוש בפיבראטים הושגו עם התרופה gemfibrozil, במחקר הלסינקי בו השתתפו 4,081 גברים עם דיסליפידמיה, ובמחקר משוחררי הצבא האמריקני בו נכללו 2,531 גברים עם רמות HDL נמוכות מ-40 מיליגרם לדציליטר.
לדוגמה במחקר עם החיילים המשוחררים שטופלו ב-gemfibrozil משך 5 שנים בממוצע נרשמה עלייה של 5% ברמת HDL, וירידה ב-11% בסיכון לאירועי לב כליליים. מחקר מקיף נוסף שנערך במספר מדינות כולל ישראל, ואשר נועד לבחון דרכים למניעת אירועי לב חוזרים (secondary prevention) כונה בשם BIP או Bezafibrate Infarction Prevention סוכם בכתב העת Circulation בשנת 2000. במחקר זה בו נטלו חלק מעל 3,000 מטופלים, נמצא שבאלה שטופלו ב-bezafibrate נרשמה עלייה של 18% ברמת HDL, וכן הפחתה משמעותית באירועים קרדיו-וסקולאריים חוזרים, בעיקר באלה מהמטופלים שרמת הטריגליצרידים בדמם הייתה גבוהה.

מה לגבי השפעת ניאצין (ויטמין B3) על העלאת רמת HDL? הוצע בזמנו שמנגנון ההשפעה האמור של ניאצין קשור בעיכוב פרוק שומנים (ליפוליזה) ברקמות פריפריות, וכן בעיכוב הסינטיזה בכבד של החלקיק הידוע כ-VLDL או very low density lipoprotein, מה שמביא להעלאת רמת HDL בדם. אך בנוסף התברר בעבודות עם תאי שומן (אדיפוציטים) שגוּדלוּ בתרביות-רקמה, שטיפול בניאצין הפחית את רמת הליפוליזה או פרוק השומנים, על ידי שהוא נקשר בזיקה גבוהה לקולטן על פני תאי השומן, קולטן אשר קשור לחלבון G ובכך קטנה רמת החומר, c-AMP אוAMP מעגלי, המאותת לפעולות תאיות רבות.
אך מסתבר שלמרות שניאצין יכול להעלות את רמת HDL באופן יעיל, הוא לעולם לא הוכנס לשימוש נרחב בשל תופעות לוואי בולטות שלו. בראש ובראשונה, ניאצין מביא להפרשת פרוסטגלנדינים המביאים לתופעת אדמומיות ותחושת חום כללית (flushing), הפרעה לסבילוּת לסוכר גלוקוזה, הגברה של חומצת השתן (uric acid) בדם ואך להשפעות רעלניות בכבד.

תרופות המעכבות את CETP: התייחסנו למעלה לחלבוני CETP הקשורים להעברת כולסטרול-אסטר מחלקיק ה-HDL, ותפקידם לווסת את שווי המשקל בין HDL ו-LDL כאשר בבני-אדם פעילות נמוכה של CETP כרוכה ברמת מוגברת של HDL. יחד עם זאת, באנשים עם רמה אפסית של פעילות CETP נמצאו חלקיקי HDL בלתי פונקציונאליים, שכן רמת הכולסטרול בחלקיקים אלה גבוהה מדי באופן שאינה מאפשרת ל-HDL להרחיק כולסטרול המופרש מהמקרופאגים. לכן רצוי שהתרופות המתוכננות תפחתנה את פעילות CETP באופן חלקי בלבד. נציין שביפאן נמצאו שתי תת-אוכלוסיות המהוות כ-5% מכלל האוכלוסייה שם, בהן נמצאה פעילות נמוכה של CETP, ונמדדו בהן רמות גבוהות של HDL ורמות נמוכות של LDL.
מכאן עלה הרעיון של תכנון תרופות הנוגדות את פעילות CETP על מנת להגביר את רמת HDL. בין השאר ניסו להכין נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד הקצה ה-C טרמינאלי של CETP, אך לא הושגה איתם המטרה של העלאת רמת HDL. חכרת Roche ייצרה את התרופה JTT-705 הנקשרת ל-CETP ואמורה לעכב את קישורו לכולסטרול-אסטר ב-HDL. הניסוי הקליני הראשון עם JTT-705 הקיף 198 מטופלים עם רמה מוגברת מתונה של כולסטרול, אשר טופלו בתרופה זו משך 4 שבועות, מה שהביא לעליה מרשימה של 37% ברמת HDL וירידה צנועה של 7% ברמת LDL. חברת התרופות Pfizer ייצרה את התרופה Torcetrapib, אף היא מעכבת של CETP, וערכה ניסוי קליני בקרב 19 מטופלים עם רמת HDL נמוכה. טיפול יומי במינון של 120 מיליגרם למשך 8 שבועות, הביאה לעלייה מרשימה של 106% ברמת HDL בדם, ובמקביל לירידה של 17% ברמת LDL.
תת-קבוצה מבין מטופלים אלה שנטלו Torcetrapib למשך 4 שבועות בלבד עדיין הראתה עלייה משמעותית של 46% ברמת HDL. נשאלת כעת השאלה האם ממצאים מבטיחים אלה של Torcetrapib בהעלאת HDL והורדת LDL, יביאו לביטוי קליני בהפחתת התהליך הטרשתי, וחשוב מכך, בתחלואה הקרדיו-וסקולארית. בארנבות שטופלו ב-Torcetrapib הוכפלה רמת HDL, והצטמצמו ממדי הרובד הטרשתי בעורקים הכליליים.

לסיכום, פעילות פרמצבטית ענפה מתנהלת בימים אלה בגישה של העלאת רמת הכולסטרול "הטוב" HDL בדם. הניסויים הקליניים עדיין מצויים בשלב מוקדם, הן מבחינת מספר המטופלים בתרופות החדשות, והן לגבי משך הטיפול והשפעתו ארוכת הטווח. מנסיוננו עם תרופות רבות בעבר, אין להזדרז ולאמץ מסקנות אופטימיות המוצאות מדי-פעם דרכן אל כותרות העיתונים ומפיחים תקוות, אך בדיעבד מתבדות כאשר בוחנים את השפעת הטיפול בטווח הארוך. כי זאת יש לזכור: תרופות סינטתיות אמורות לשנות מנגנונים פיסיולוגיים וכן את כללי המשחק של הגוף, ויש בכך מעין "הפרה של סדרי בראשית". ובמאבק ביו כללים אבולוציוניים שנקבעו לאורך שנות קיומה של האנושות, לבין הבזקים "קצרי מועד" של רעיון פרמצבטי זה או אחר, לא תמיד האחרונים יוצאים כשידם על העליונה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע