על הדור החדש של תותבים (stents) עורקיים למניעת היצרות חוזרת (restenosis)
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מדי יום מתבצעים במכוני-לב בישראל עשרות רבות של פעולות צינטור, בהן מחדירים צנטר דק-ממדים אל כלי הדם באזור המפשעה, ומפלסים דרך במעלה הגוף עד לאזור העורקים הכליליים של הלב.
בעשרים השנים האחרונות הביא הצינטור למהפכה של ממש בטיפול באלה הסובלים ממחלת אי ספיקת לב, הן בברור של דרגת ההיצרות והחסימה של עורקים אלה, ואם יש צורך מיידי אף בהרחבתם כדי לסייע לשפיעת דם נאותה, החיונית כל כך לפעולת הלב. דרגת ההיצרות ושיקולים רפואיים אחרים מביאים את הרופא בהגיעו לאזור החסימה בעורק הכלילי להרחבתה על ידי התפחת בלון
(angioplasty) ודחיסת מסת הטרשת אל דופן העורק, כדי להביא להקלה מיידית שיעילותה קצרת מועד באופן יחסי.
כיון שהחומר הטרשתי לא הורחק אלא אך נדחס אל דופן העורק, צפוי שתוך פרק זמן קצר תתרופף מסת הטרשת, ותשוב לחסום את העורק. הליך פתיחת החסימה על ידי בלון, נועד בדרך כלל להביא להקלה מיידית במטופל שמתוכנן לעבור תוך זמן קצר ניתוח לטיפול רדיקלי במפגע הלב שלו. אך לעתים מחליט המצנטר בהתאם למאפיינים הקליניים במהלך הצינטור, לשתול תותב באזור החסימה, שהוא למעשה מעין קפיצון עשוי ממתכת גמישה (stent), היוצר תמיכה מכנית למנוע את הישנות החסימה. למרות שיפורים טכניים בלתי פוסקים בהרכב התותב ומבנהו, יש מגבלה בטווח הרחוק יותר מרגע שתילת התותב, של הופעת מחודשת של הסתימה המוכרת כ- restenosis. ואם כי תופעת החסימה החוזרת בנוכחות תותב נמוכה מזו לאחר הרחבה עם בלון, עדיין עלולה חסימת העורק הכלילי לחזור תוך 6 חדשים בכ- 30 עד 40% מהמקרים.
מספר גורמים להופעה מחודשת של ההיצרות: שתילת התותב מגרה ומשפעלת את טסיות הדם המוכרים גם כתרומבוציטים, אותם תאי דם קטנים המשתתפים בתהליך יצירת קרישי דם. בנוסף, יש בשתילת התותב כדי להביא לתסמינים של תהליך דלקת מקומית באזור בתותב וכן יש גירוי לשגשוגם של תאי שריר חלק הנמצאים בדופן העורק, וכך מתעבה הדופן מה שגורם להיצרות כלי הדם.
ניסיונות להתמודד עם הבעיה האמורה על ידי מתן סיסטמי של תרופות שהשפעתן הפארמקולוגית נועדה לעכב את שפעול התסיות ושגשוג תאי השריר החלק, לא פתרו את בעיית ה- restenosis. אחת התרופות שהראתה תוצאות מבטיחות דווקא בחולים עם סוכרת בהם שכיחה תחלואה של כלי דם, ואשר הושתל בהם תותב, היא abciximab, שהביא להפחתה מתונה בתופעת ה- restenosis. תרופה זו חוסמת על פני התסיות את הקולטן הידוע כ-glycoprotein IIb/IIIa הקושר פיברינוגן בשלב האחרון והקריטי ליצירת צֶבֶר (aggregate) ל תסיות שהוא שלב בתהליך הטרשת. אך כאמור abciximab הביא לשיפור בממדי ההיצרות המחודשת שהיה דל מהציפיות.
ולכן החלו בניסויים של שימוש במקור רדיואקטיבי המחולל קרני גאמא או קרני ביתא שיש להם אמנם יעילות בטיפול בחסימות עורקיות, אך עד מהרה נמצאו מאכזבים כאמצעי טיפולי למניעת ה-restenosis, מה גם שפרוצדורה זו הידועה כ- brachytherapy כרוכה בנזקי קרינה ובמגבלות בטיחותיות.
נראה שההצלחה המוגבלת של מתן סיסטמי של תרופות, נגרמת בגלל שהריכוז המקומי של התרופה באזור התותב הניתנת בעירוי נמוך מדי ואינו יעיל. ואז נולד הרעיון לבנות תותבים (stents) המכילים בתוכם את התרופה והם מפרישים אותה באופן מקומי באזור התותב, וכך היא מגיעה ישירות לרקמת האנדותל הפגועה.
ונראה מניסויים ראשוניים המתפרסמים בחודשים האחרונים שאולי דווקא גישה זו תביא להישגים של ממש.
ביוני השנה התפרסמו בכתב העת החשוב New England Journal of Medicine תוצאות סקר שנערך ב- 19 מרכזים רפואיים ב- 6 מדינות בעיקר באירופה, בו השוו במאות מטופלים את ביצועי התותב הסטנדרטי בהשוואה לאלה של תותב המצופה בתרופה המוכרת כ-sirolimus או אף בשם rapamycin. התותב מצופה בתרופה וזו מופרשת באופן איטי ומבוקר משך 30 יום לערך. sirolimus מעכב את התחלקותם ושגשוגם של לימפוציטים ושל תאי השריר החלק בכך שהוא מונע את השפעת פקטורֵי-הגידול בתאים אלה. כך נמנע תהליך העיבוי של דופן כלי הדם באזור הסמוך לתותב וקטנה סכנת ה- restenosis. תוצאות סקר זה מרשימות ביותר. בעוד שבקבוצת הבקרה עם תותבים סטנדרטיים נמצאה היצרות מחודשת בתום 6 חודשים בכ- 27% מבין המטופלים, לא נמצאה היצרות כזו באף לא אחד מבין אלה עם תותב מצופה בתרופה. אגב, קנה המידה להיצרות מחודשת היא היצרות המהווה 50% ומעלה מקוטר כלי הדם באזור הרלבנטי.
וכאשר המשיכו את המעקב עד שנה משתילת התותבים הפער בין שתי הקבוצות נותר בהחלט מרשים: באלה עם תותבים רגילים אחוז האירועים המשמעותיים שנצפו כגון אוטם שריר הלב או restenosis הגיע ל- 29%, ולעומתם בקבוצת המושתלים בתותבים המצופים ב- sirolimus נצפו אירועים דומים רק בכ- 6% מהמטופלים. בדומה, מחקר שנערך לאחרונה בפריז במדגם של 400 חולי לב מורכבים במיוחד, סוכם ממש בימים אלה ומתברר ש- 9 חודשים משתילת התותבים, נמצאה היצרות העורק ב- 32.3% מבין אלה עם תותב סטנדרטי, לעומת 2.0% בלבד של מושתלי תותב ה- sirolimus.
ההצלחה הראשונית של דור התותבים-המצופים בתרופה מעודדת בדיקה של תרופות מסוגים שונים. כך למשל, תוצאות משביעות רצון מתקבלות מסקר המכונה TAXUS-I שהסתיים עתה בו צופו התותבים בתרופה האנטי-סרטנית paclitaxel, המוכרת יותר בשמה Taxol, ששימש במקור לממאירות של השחלה, וחדר לתודעתנו כ"חומר המופק מקליפות עצי עד בג`ונגלים של אקוָודור". תרופה אנטי-סרטנית זו מאיטה את קצב חלוקות התא הסרטני בהיותה מייצבת את מרכיבי התא הידועים כ-microtubules אשר משתתפים בתהליך חלוקת התא ביצירת הכישור, וכך מאיטה את תהליך התפלגות גרעין התא. אותו עיכוב חלוקות תא משמש בתהליך של שגשוג תאי שריר חלק בדופן כלי הדם, ומניעת היצרות העורק. ואמנם 9 חודשים מתחילת הסקר, שגשוג והתעבות העורק באזור התותב הסטנדרטי נמצא ב- 16% מהמקרים, לעומת רק 5% מאלה עם תותב מצופה ב- paclitaxel.
מעבר לתוצאות המבטיחות של השימוש בתותבים המצופים בתרופה זו או אחרת, תתכן אף משמעות כלכלית חיובית של הכנסת התותבים "החדשים" לטיפול שיגרתי. אמנם מחירו הממוצע המקובל של תותב רגיל עומד היום על כ- 585 דולר, בה בשעה ש"תותב מצופה" מוערך כרגע ב- 1,850 דולר. אך אם נלקחים בחשבון הכולל האירועים הקרדיאליים הנמנעים בשימוש בתותב ה"יקר", כולל התקנת תותב חוזרת, ובעיקר ניתוחי לב מורכבים שעלותם גבוהה כמה-מונים, מתקבל בחשבון הכולל חיסכון כספי משמעותי. ואולי יש אף שמץ של זילות החיים בהשוואות הכלכליות האלה, תוך שקילת ה"כדאיות הכספית" של השימוש בתותבים המצופים: דחייה לטווח ארוך יותר של ביצוע ניתוחי לב מורכבים הנושאים לעתים מזומנות אופי של ניתוחי חרום, או אף האפשרות להימנע מניתוחים אלה כתוצאה משימוש בתותבים המתקדמים, יש בה הבטחה של ממש. האם ניתן בכלל להעריך את שוויָין הכספי של עוד כמה שנות חיים?
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע