על הגנים הקובעים את מידת ההתמכרות לניקוטין שבסיגריה

על הגנים הקובעים את מידת ההתמכרות לניקוטין שבסיגריה
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הניקוטין, אותו חומר אלקלואידי המצוי בטבק והגורם למעשן להתמכר לסיגריה, הוכרז לראשונה ב-26 לאוגוסט 1996 באופן רשמי על ידי שלטונות הבריאות בארה"ב כסם ממכר לכל דבר. יש המכנים אותו "סם קל" כדי להבדילו מ"סמים קשים" ממשפחת האוֹפּיָאטים כמו הרואין, בהם לכאורה תופעות ההתמכרות קשות יותר. אך כפי שרבים מהמעשנים יודעים מניסיונם, גם מסם קל כניקוטין קשה להיגמל. ההומוריסטן האמריקאי מרק טווין התבטא פעם: "אין דבר קל יותר מלהפסיק לעשן! עובדה, אני עצמי עשיתי זאת מאות פעמים". אכן, והפעם במידת הרצינות הנאותה, מידת ההתמכרות של מעשנים שונים שונה בתכלית, והדבר מתבטא לא רק בכך שיש המסתפקים ב-3 סיגריות ליום לעומת אחרים הצורכים 3 חפיסות, אלא בעיקר במידת הקושי שלהם להיגמל מעישון. אנו מכירים כאלה שהחליטו במצח נחושה להפסיק לעשן, והם אכן עשו זאת בהצלחה ללא כל סיוע של קבוצת תמיכה פסיכולוגית, או שימוש במוצרים האמורים לסייע בגמילה מעישון. לעומתם אחרים, שניסו את כל הטיפולים האפשריים, והם חזרו לסוּרָם.

ידוע היום שכמיהת המעשן לסיגריה (craving), וכן תסמיני הגמילה שחש מעשן המבקש להינתק מהעישון, כרוכים באופי הממכר של ניקוטין שמגיע למוח תוך מעט יותר מ-20 שניות מרגע שאיפת עשן הסיגריה. במוח נקשר ניקוטין אל קולטנים ניקוטיניים המשמשים גם את הנירוטרנסמיטור החשוב אצטילכולין. מסתבר שלקולטן זה יש שתי תת-יחידות הידועות כ-α4β2 , ושפעול תאי העצב המכילים את תת היחידות האלה מביא בסופו של התהליך הן להתמכרות לניקוטין והן להגברת העֵרנוּת הנפשית (alertness) והזיכרון, השפעות שמעשנים נהנים מהן. חישבו ומצאו שריכוזי ניקוטין המשפיעים במוח הם בסדרי גודל ננומולריים, ולמרות ריכוזים זעירים אלה השפעת הניקוטין כה חזקה.

קולטני האצטילכולין הניקוטיניים מופעלים על ידי חדירה של קטיונים (יונים טעונים מטען חשמלי חיובי) דרך תעלות יונים, וניתן למצוא קולטנים אלה הן במערכת העצבים המרכזית אלה גם במערכת העצבים ההיקפית. קולטנים אלה משופעלים בעיקר על ידי הנירוטרנסמיטור אצטילכולין, ופעולתם חשובה באזור הצומת של עצב-שריר (neuromuscular junction) דרכה מועברים אותות עצביים להפעלת שרירי הגוף. ניסויים בעזרת קישור של ניקוטין מסומן באופן רדיואקטיבי למוחותיהם של נפטרים הביא לממצא המעניין שמוחות של מעשנים הכילו מספר גדול יותר של קולטנים ניקוטיניים לאצטיל כולין, מאשר מוחותיהם של לא מעשנים. כלומר עישון לכאורה משרה במערכת העצבים המרכזית וכמובן במוח שדרוג (up-regulation) של אתרי הקישור לניקוטין. באופן מעניין ואף צפוי, נמצא שכאשר מפעילים ניקוטין בריכוז גבוה על מוחות עכברים, קטן במקביל קישורו של הנירוטרנסמיטור אצטילכולין לקולטניו בשל התחרות של קישור ניקוטין על אותם קולטנים.

ברמה המולקולארית, כל תעלת יונים המרכיבה את הקולטן הניקוטיני של אצטילכולין מורכבת מ-5 חלקים הבנויים באדם מ-11 תת-יחידות. הרכבים שונים של תת-יחידות אלה יוצרים שפע של תת-סוגים של קולטנים עם תכונות ייחודיות. מודלים בעכברים סיפקו תשובות לחלק מהשאלות המורכבות לגבי מנגנון פעולתו של ניקוטין. בשנת 1998 דיווחו Picciotto והצוות שלו במכון פסטר בפאריז במאמר קלאסי שפורסם ב-Nature, שזן עכברים שהיה חסר את תת היחידה β2 של הקולטן הניקוטיני של אצטילכולין, לא הגיבו לניקוטין אך לא איבדו את רגישותם לקוקאין. בשנת 2003 נמצא שעכברים ש"הונדסו" באופן גנטי באופן שהיו חסרים את היחידה α4 של הקולטן האמור, לא הגיבו לפעולת ניקוטין בשחרור הנירוטרסמיטור Dopamine, הידוע כחומר המעורר תחושות עונג ושביעות-רצון שהם חלק מגורמי ההתמכרות לניקוטין.

לאחר שהסתבר תפקידן של שתי תת היחידות α4β2 ביצירת התלות בניקוטין, עלתה השאלה האם רק שתי תת יחידות אלה נדרשות, ולכך ניתנה תשובה מרתקת על ידי מאמר שפרסם Tapper וקבוצתו ב-Science בנובמבר 2004. הם גילו בעכברים שעל ידי השריית מוטציה נקודתית (point mutation) בתת היחידה α4 הם גרמו להורדת סף התלות בניקוטין ביצורים אלה, דהינו ריכוזים נמוכים במיוחד של ניקוטין (10 ננומולר), הנמוכים פי-50 לערך מריכוזי ניקוטין בדמו של מעשן סיגריות, יכולים היו להביא להתמכרותם לחומר זה. כרגיל, ריכוז זה של ניקוטין אינו משפעל את הקולטנים הניקוטיניים של אצטילכולין. מוטציה חשובה זו הוגדרה כמוטציית-α4*.

כשדנים בהשפעת ניקוטין על התמכרותם של מעשנים לסיגריה, נוהגים להזכיר בדרך-כלל את תופעת ההסתגלות או הסוֹבלנוּת (tolerance) שמפתחים המעשנים לניקוטין. בעכברים לדוגמא, מתאפיינת אותה הסתגלות לניקוטין על ידי אי הופעת התופעה של ירידת חום הגוף (hypothermia) הנוצרת בהם בדרך כלל על ידי עירוי ניקוטין לדמם. כדי להבהיר נקודה זו נציין שעכברים בהם הושרתה המוטציה בתת היחידה α4 של הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין יגיבו ברכישת אותה הסתגלות לניקוטין לאחר 8 ימים בריכוז נמוך ביותר של ניקוטין, מינון שלא היה מותיר רישומו בעכברים נורמאליים ללא המוטציה בתת היחידה α4.
אך במעבר חד מעכברים לאנשים, חשוב לציין ששתי תת היחידות α4 ו-β2 בקולטן הניקוטיני לאצטילכולין, ידועות כמקור בלתי אכזב של מוטציות ספונטניות, ולא כאלו שהושרו בתנאי מעבדה על ידי שיטות מולקולריות.
כן ידוע שמוטציות כאלה באדם אכן אחראיות לשינויים שאנו מכירים בפעילות הקולטן הכה-חשוב הזה במוח. דוגמא מעניינת לכך היא מחלה גנטית נדירה יחסית הידועה כ-Nocturnal epilepsy, או התקפי עוויתות (seizures) המתרחשים בשעות הלילה. מסתבר שגם במחלה גנטית זו המוטציות מתרחשות בתת היחידות α4 ו-β2, שמגבירות את הרגישות לנירוטרנסמיטור אצטילכולין.

יש אמנם ידע על כך שתמריצים קוגניטיביים (בחשיבה, בזיכרון ובהתמצאות) המושרים על ידי ניקוטין, עשויים להיות מועילים בטיפול בחולים עם מחלות ניווניות של מערכת העצבים, כמו מחלות אלצהיימר ופרקינסון. ממצאים אחרונים אלה מצביעים לכאורה על כך שחומרים המכוונים להיקשר לקולטנים לאצטילכולין, כמו גם ניקוטין, עשויים להיות יעילים בהחלשת חסר של פעולה כולינרגית במוח, וזו כמובן השפעה חיובית של ניקוטין.
אך מעבר לכל ההיבטים של שימוש אפשרי במינון מושכל של ניקוטין לטיפול במחלות שונות, מתעוררת מחשבה שתהווה ודאי השראה למחקרים רבים בעתיד: האם מוטציה α4* ומוטציות דומות לה בשתי תת היחידות של הקולטן לאצטילכולין, הן שאחראיות לרב-צורתיות (פולימורפיזם) גנטית שאנו מוצאים באוכלוסיית האדם, ואשר קובעת את מידת ההתמכרות הרבגונית שלו לניקוטין, ולעישון. כלומר, האם העובדה שראובן ושמעון, שהם חברים ותיקים,מגיבים באופן כה שונה לניקוטין, למרות הרגלי העישון הדומים שלהם. אך עד שנדע את כל הסודות הכמוסים של פעולת הניקוטין על המוח, יעברו ודאי שנים אחדות. ואת תקופת הביניים הזאת כדאי לעשות תוך הימנעות מעישון, שהרי את הנזק הבריאותי שגורם הטבק לגוף, אף טובי הרופאים לא יצליחו לרפא.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע