על הגורמים לפקקת ורידים עמוקים DVT או deep venous thrombosis
על הגורמים לפקקת ורידים עמוקים DVT או deep venous thrombosis.
מאתפרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
תופעת פקקת הוורידים העמוקים DVT)) היא מפגע בריאותי וחברתי משמעותי ויקר. ההתרחשות שלה מוערכת ב- -10.5 מקרים לכל 1,000 איש מדי שנה, והיא עולה משמעותית עם הגיל, כאשר גברים הם בסיכון מעט גדול יותר מאשר נשים. יתרה מזאת, DVT הוא סיבוך שכיח יחסית לאחר ניתוחים, וסיכון רציני במהלך ההתאוששות הכללית של המנותח. DVT זכה לכותרות כבר בשנות ה-60 "כפקקת (טרומבוזה) של המטיילים" כיוון שנוכחו לדעת שטיסות ארוכות מגבירים את התרחשותו, באופן יחסי לאורך הטיסה. יחד עם זאת כל מקרי DVT במטיילים, מתרחשים באלה עם גורמי-סיכון מוכרים בהתרחשות זו, כמו עישון, יתר-לחץ-דם, נטייה לדליות-ורידים ברגליים, תפקודי לב פגומים, השמנת-יתר, מחלות אוטו-אימוניות, ומפגעי קרישה תורשתיים.
נזכיר שוב שהתרחשות DVT שכיחה יחסית במטופלים לאחר ניתוחים, המרותקים תקופה ארוכה למיטתם, במיוחד לאחר ניתוחים בהם פרק זמן ההרדמה היה ממושך. סכנה מיוחדת הכרוכה ב-DVT היא ביצירת תסחיף פקקת (embolus) הנובע מוורידים עמוקים הנמצאים בשרירי הרגליים , ועלול לגרום לתחלואה קשה ואף למוות. בניגוד לפקקת של ורידיים שטחיים ברגליים המצויים בשכבה השומנית מתחת לעור שמכאיבים בדרך כלל, DVT הוא בדרך כלל חסר תסמינים פרט למקרים בהם שבר של קריש נודד כתסחיף, או בעת התפתחות של רצף של אירועים חמורים הנובעים מתסחיף זה. כיוון שדם עובר מוורידי הרגליים ללב ומשם הוא ממשיך לריאות, תסחיפים הנוצרים בוורידי הרגליים עלולים לחסום עורק ריאתי. אכן, בארה"ב מתים מדי שנה מאה אלף איש מתסחיפים לריאות (PE או pulmonary embolism) אותם מוצאים בניתוחים אקראיים שלאחר המוות בכ-10% של המקרים, כאשר אירוע PE הוא קטלני בכ-0.1% מכלל המטופלים. זאת ועוד, אירועים פקקתיים חוזרים בוורידים הרבה יותר שכיחים ממה שהיה מקובל לחשוב בעבר.
הפגיעה המוחשית מתחילה בבצקת הנגרמת מעלייה בלחץ הוורידי באזור מרוחק מהפקקת, מה שמגביר את הסינון של נוזלים בקפּילרות הדם. אמנם תהליך זה שוכך לאחר חודשים מעטים בכמחצית המקרים, הן בשל התמוססות הפקקת או היווצרות מעברי דם חלופיים, אך יחד עם זאת DVT שאינו מטופל יכול לגרום לנכות קשה לאורך שנים אחדות, בדמותם של חסימות ורידיות, ופגיעה במסתמי הוורידים במה שנהוג לכנות במקובץ post- thrombotic syndrome. הבה נתעכב על נושא מסתמי הוורידים החשוב להבנת תהליך ה-DVT.
ורידי הרגליים העמוקים משתתפים בדחיפת הדם כלפי מעלה, ובהיותם מצויים בתוך שרירי הסוֹבֶך (הידוע גם כשרירי התאומים בשוק הרגל), דחיסת שרירים אלה בשעת הליכה לוחצת על הוורידים העמוקים ודוחפת את הדם כלפי מעלה, באופן שכ-90% מן הדם מהרגליים ללב עובר דרך ורידים אלה. על מנת לכוון את זרימת הדם כלפי מעלה ולמנוע ירידתו בכוח הכבידה כלפי מטה, לאורך הוורידים העמוקים מסודרים מסתמים חד-כיווניים, שכל אחד מהם מורכב משני עלים הנמצאים אחד מול חברו, באופן שהם נפתחים כלפי מעלה כדי לאפשר מעבר דם, אך נסגרים כדי למנוע דם הנע לכיוון מטה. מחלת ורידים כרונית, הבאה לביטוי לדוגמה ביצירת התנפחות וורידית (דליות ורידים) מכאיבה, היא תוצאה של פגם בתפקוד מסתמי הוורידים עליהם מתרבצים תאי-דם לבנים שמשנה את המורפולוגיה של המסתמים ואת תפקודם. אין לטעות בין DVT לבין דלקת בוורידים דלייתיים שהיא מכאיבה אך יחסית פחות מסוכנת. טיפול מניעתי למניעת יצירת DVT הוא נושא חשוב, כאשר הקלינאים משתמשים בעיקר בנוגדי-קרישה (כגון הֶפּארין קטן מולקולארי דוגמת enoxaparin הידוע כ-Clexane המוזרק מתחת לעור), או תרופות ממיסות קרישים כמו גם שימוש בגרבי תמיכה אלסטיות, הנועדות להצר את הוורידים, להגביר את זרימת הדם ובכך להקטין את סכנת יצירת הקרישים. מטרת הדברים הפעם לדון בעיקר בסיבות להתרחשות התופעה של DVT.
על חשיבותה של תופעת DVT תעיד העובדה שגדול הפתולוגים במאה ה-19, הגרמני Virchow קבע כבר לפני כ-150 שנה שאת יצירת הפקקת יש לייחס לשלושה גורמים: עִמָדוֹן דם (האטה או עצירה בזרימת הדם) או stasis, נזק בדופן כלי הדם (בעיקר לשכבת האנדותל) וקרישיות-יתר, ומאז מתייחסים לשלישיית גורמים כמו אל "הטריאדה של Virchow". המושג של קרישיות-יתר התגבש משך עשרות שנים אף כי אפילו בתחילת המאה ה-21 אין עדיין הסכמה גורפת לגבי כל המרכיבים המובילים לנטיית יתר ליצירת קרישי-דם. מספר גורמים עליהם סומכים רבים ידיהם הם חסר בחלבוניםprotein C , וכן protein S ו-antithrombin III, כאשר כל אחד מחלבונים אלה מעכב שלב זה או אחר בתהליך קרישת הדם בגופנו. גורמים אחרים להגברת יצירת קרישים הם מוטציה בחלבון הקרוי "פקטור 5 Leiden"
שהוא גורם קרישה הנבלם על ידי protein C וכך נמנעת פעולתו בתהליך הקרישה. אך כשמתרחשת מוטציה בפקטור 5 ליידן, יש שינוי במבנה של חלבון זה באופן המונע את קשירת protein C, וכך נמנעת פעולתו בולמת הקרישה של האחרון.
גורמים אחרים העלולים להגביר קרישיות-יתר הם רמה מוגברת של הומוציסטאין (בדרך כלל מקובל שרמה מעל 18.5 מיקרומול לליטר נחשבת מוגברת באופן משמעותי), רמה מוגברת של גורמי הקרישה (פקטור 8, פקטור 9 ופקטור 11), ומוטציה 20210A בפרותרומבין שהוא חלבון המוצא של תרומבין, מרכיב חשוב בתהליך הקרישה. כאשר מתרחשת המוטציה האמורה בחלבון הפרותרומבין, ייווצר יותר תרומבין מה שיגביר את תהליך הקרישה. מצב קליני נוסף העלול להגביר תהליכי קרישה ידוע כתסמונת אנטי-פוספוליפידים ראשונית או משנית ((APLA שנמצא במצב של מציאוּת נוגדנים ל-cardiolipin. מדובר במציאות נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבים פוספוליפידיים בחלבונים המרכיבים את מערכת הקרישה, והם גורמים להארכת זמן הקרישה כפי שהדבר בא לביטוי מעבדתי בבדיקות PTT/PT, אך למעשה הם מזרזים את הקרישה. עוד גורם לקרישת-יתר הוא בקיום רמה גבוהה של פיברינוגן, שהוא חומר המוצא לצירת פיברין, שהוא המרכיב העיקרי של קריש הדם.
ייתכן גם מצב של דיספיברינוגנמיה, דהיינו מבנה פגום של פיברינוגן הגורם לעתים לקרישת-יתר. יחד עם זאת יש לציין שאם כי נטייה לקרישיות-יתר עלולה להגביר אירועי DVT, אין מדובר בקשר הכרחי. רק ב-30% מאלה עם אירוע DVT או PE הם אלה עם קרישיות-יתר, אך ב-70% ממרקי DVT ו-PE לא נמצאה קרישיות-יתר.
המרכיב השני על פי Virchow הקשור להופעת DVT הוא ה-stasis או עמדון הדם דהיינו הפרעה בזרימת הדם. חיבורו של הרופא הבריטי וויליאם הארווי משנת 1628 De moto cordis הנחשב כתרומה המדעית הגדולה ביותר של מדען יחיד בהיסטוריה של פיזיולוגיית גוף האדם, קבע שהדם בגופנו נמצא בתנועה מתמדת. לכן הפרעה לשפיעת הדם בוורידי הרגליים היא גורם חשוב ביצירת תסחיפי פקקת (thromboembolism), ואמנם הסכנה ל-DVT גדלה במצבי שכיבה ממושכת במיטה. כיום יש הגורסים שלאו דווקא מהירות הדם או איטיות הדם הנע הוורידים העמוקים היא הקריטית לאפשרות יצירת DVT, אלא "אי-הפּעִימָתיוּת הדם הוורידי" (non-pulsatility of venous blood movement).
הבה נתעכב קמעה על המושג האחרון: המצאות הוורידים העמוקים בגפיים התחתונות בתוך סבך השרירים גורם לכך פעולת השריר שיש הרואים בה כעין "משאבת שריר" משפיעה על תנועת דם דמוית-פעימה (pulse) בוורידים אלה. שכיבה או ישיבה ממושכת למשל בטיסות ארוכות, הקשורה באי-פעילות השרירים תגרום לכן להפחתת שפיעת הדם הפעימתית בוורידים העמוקים, עם אפשרות להתרחשות DVT.
ומה באשר למרכיב השלישי של הגורמים ל-DVT, הנזק בדופן הווריד? האפשרות שנזק לשכבת האנדותליום הקשור לחסר חמצן (hypoxia) מסייע להתרחשות ליצירת קריש פקקתי בוורידים הועלתה כבר לפני מחצית המאה. אך רק החל משנות ה-80 התעצמו המחקרים על התופעה הידועה כ-IRI או ischaemia-reperfusion injury או נזק כתוצאה מאירוע אי-ספיקה המלווה בזילוּח מחודש: מושג מורכב במקצת הדורש הסבר. בשנת 1977 היה זה Hearse שתיאר לראשונה נזק הנגרם לרקמת הלב (ובמידה מועטה יותר) גם לעורקים כאשר מתרחש אירוע של אי אספקת חמצן כתוצאה מיצירת קריש לדוגמה, אשר מייד בעקבותיו יש זילוח של דם טרי.
רק בשנים האחרונות הורחב המושג האחרון גם לנזק העלול להיגרם לשכבת האנדותל של ורידים בעקבות מצבי היפוקסיה. מתברר לאחרונה שהאנדותליום הוורידי, מווסת את המבנה והתפקוד של דופן כלי-דם זה, על ידי הפרשה של פרוסטנואידים, חומרים הנוצרים על בסיס של פוספוליפידים, וכוללים בין השאר את הפרוסטגלנדינים, פרוסטציקלינים ותרומבוקסנים, המשחקים תפקיד מרכזי בתפקוד הוסקולארי או מה שקרוי homeostasis. בתאי האנדותל יוצרים בעיקר את הפרוסטציקלין, הידוע בפעולתו להרחבת כלי-דם, ובמניעת איגור (aggregation) של טסיות דם (תרומבוציטים), וכן במניעת שגשוגם של תאי שריר חלקים בדופן כלי הדם המביאה לעיבוי הדופן וממילא להצרת כלי הדם.
כמו כן מפרישים תאי האנדותל את חד תחמוצת החנקן (NO) המרחיבה אף היא את כלי הדם, וכן מווסת האנדותל את השטף (flux) של יוני נתרן וסידן.
כל ההפרשות הללו של האנדותל מושפעות על ידי שינויים במהירות שפיעת הדם, וכן על ידי כוחות גזירה או לחץ של שפיעת הדם על הדופן הפנימית של כלי הדם (shear forces). כמו כן מצבי חסר מקומי בחמצן (היפוקסיה) לרקמת האנדותל, משרה רצף של איתותים (signals) החולף בתאי האנדותל הוורידי, המחישים את תהליך הקרישה, הרלבנטי כמובן לאירוע DVT. ניתן לסכם שרשרת אירועים זאת כך: זרימת דם פגומה בווריד (stasis), גורמת לחסר מקומי של חמצן (היפוקסיה), המשרה רצף איתותים המביאים להגעתם של לויקוציטים וטסיות דם למקום האירוע עם יצירה מקומית של גורמי-קרישה.
ניתוחים שלאחר המוות מוכיחים שקרישים ופקקות מתפתחים בעיקר בוורידים עשירים יותר במסתמים, מטבע הדברים ורידי הרגליים. יתרה מכך הפקקות מרוכזות בעיקר באותם כיסים של מסתמי הוורידים (VVP או venous valve pocket). מה שמרכיב את הקרישים אלה לויקוציטים, טסיות-דם ופיברין. מסתבר שאותם מסתמים ורידיים הם מבנים הקשיחים בחוד המסתם (cusp), בהיותם מורכבים מרשת של קולאגן-והחלבון אלסטין, ואותם חודי-מסתמים מכילים מעט מאוד סיבֵי שריר-חלק. מסתבר שתהליכי דלקת במסתמי ורידים הם שכיחים יחסית, וחודי המסתמים עלולים לעבור תהליכי נמק שעלולים להחיש תהליכים של יצירת קרישים, בכך שלויקוציטים נוטים להצטבר בחוד המסתם הפגוע.
נמצא כמו כן שבגיל מתקדם, מסתמי הוורידים הופכים עשירים יותר בקולאגן ועניים יותר באלסטין, החלבון המקנה להם גמישות. מסתמי ורידים בקשישים מכילים פחות רקמות חיבור ושריר, ולעומת זאת הם מכילים יותר משקעי שומן. מסתמים אחרונים אלה פחות גמישים, פעולת המסתם פחות יעילה, מה שמגביר הופעת DVT עם הגיל. במצבים של פגם בתפקוד מסתמי הוורידים בשילוב עם שפיעת דם בלתי-פעימתית, ישהה דם החולף זמן ממושך יותר בתוך כיסי המסתמים הוורידיים (VVP), והדבר נכון כמובן גם לתאים הנמצאים בדם זה. לכן אותם תאים כמו לויקוציטים וטסיות-דם יהיו נוטים יותר להצטבר באותם כיסים, ולהתגבב שם.
ננסה אם כן לסיום לסכם את המנגנון המוצע בשלמותו המכיל את היפוטיזת אי הספיקה וההיפוקסיה: לאחר ישיבה או שכיבה ממושכת, או לאחר נטילת תרופות מרגיעות, או לאחר הרדמה ממושכת עקב ניתוח, או אף במצב של ירידה בנפח הדם (hypovolemia) כתוצאה מדמם ממושך, נטילת תרופות מְשַתְנת, התייבשות או כתוצאה מכוויות קשות, שפיעת הדם בוורידים עמוקים ברגליים מאבדת את הפעימתיוּת (pulsation) שלה, בלי שום קשר למהירות זרימת הדם. כאשר הדם אינו פּעימתי, נחלש שחלוף הדם (exchange) בין הזרם המרכזי החולף בווריד לבין הדם השוהה בכיסי-המסתמים הוורידיים. החמצן הזמין באזור כיס המסתם נצרך על ידי תאי האנדותל המקומיים ועל ידי תאי הדם הנלכדים באזור הכיס המסתמי, ואין אספקה מחודשת של חמצן כיוון שמשך הזמן הנדרש לשחלוף דם "לכוד" זה ארוך מן הרגיל. נוצר חסר חמצן מקומי (hypoxemia) שמשפיע בעיקר על תאי האנדותל של עֲלֵי המסתמים. אם חוסר פעימתיות זו נמשכת למעלה מ-2 עד 3 שעות, ואין כניסה של דם טרי ומחומצן לתוך כיסי המסתם, נזק היפוקסי חמור ייגרם לאנדותליום.
כפועל יוצא מתהליך זה, תאי הדם הלבנים וטסיות הדם שמתו מחוסר אספקת חמצן בתוך כיסי המסתמים יצרו קריש דם שייצמד אל חוד המסתם. כאשר מסת הקריש גדולה מעבר לממדים של כיס המסתם, והיא באה במגע עם שטף מחודש של דם העובר בווריד. במצב זה לויקוציטים וטסיות-דם חיים בדם הזולח מחדש, נספחים אל הקריש המורכב בעיקרו מתאים מתים, מתחיל תהליך של יצירת פיברין והווריד נחסם באופן חלקי.
חסימה זו מאיטה את שטף הדם בווריד, שוב יש ירידה באספקת חמצן, ומתרחש מחזור שני של היפוקסמיה , מות תאים והגדלת הקריש המתהווה.
האופי המחזורי של תהליכים פתולוגיים אלה, הוא האחראי לצורה ה"שכבתית" של הקריש הוורידי, כאשר מבצעים חתך בקריש ובוחנים אותו במיקרוסקופ, מה שנוהגים לכנות "פסי "Zahn. אמנם הקוטר של הקריש מוגבל בגודלו לקוטר הווריד, אך אין מגבלה לאורכו של הקריש הנוצר, באופן שקריש ורידי יכול לגדול עד לאורך של 30 או אף 50 ס"מ (!!).ככל שרוחב גדול יותר של הוריד נחסם על ידי הקריש ההולך וגדל, תנועת הדם באזור זה מואטת, וגם כדוריות דם אדומות בנוסף ללויקוציטים ולטסיות-דם, יילכדו ויספחו אל מסת הקריש. כך "זנב" הקריש שנוצר במקור יהיה בעל גוון לבן יותר בהיותו עשיר בלויקוציטים וטסיות-דם, ואילו "ראש" הקריש שאך זה נוצר יהיה בעל גוון אדום בהיותו עשיר באריתרוציטים.
כאן אנו מגיעים לשלב הדרמטי בהתרחשות המתוארת: בלי שום קשר למהירות המואטת של הדם השופע בווריד החסום על ידי הקריש הגדל בממדיו, החיבור בין הקריש המעוגן עדיין אל האנדותל הולך ומתרופף. בנקודה זו, כאשר שרירי הרגליים חוזרים לפעולה, ומוחש הדם ה"פעימתי" בווריד, תגרומנה פעימות אלה לניתוק הקריש הנשלח אז כתסחיף כלפי מעלה אל הלב והריאות, עם כל המשמעות החמורה של אירוע זה. הנה כי כן, תהליך ה-DVT כה מורכב, ומרתק מחקר נמרץ להבנתו. ובעיקר למניעתו.
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
