חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על הבחירה הקשה בין משככי כאבים בימים אלה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

על הבחירה הקשה בין משככי כאבים בימים אלה
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המהומה שהתחוללה בשנים האחרונות סביב שלושת משככי הכאבים המודרניים, Vioxx וכן Celebrex ו-Bextra שככה מעט, לפחות בכל הקשור לאין-ספור המאמרים, הדעות והוויכוחים שהתעוררו סביב הבטיחות שלהן. בעיקר נסבה הביקורת כזכור, על האופן בו בוחנות חברות התרופות את מוצריהן, על דרך אישורן על ידי ה-FDA ועל דרך שיווקן האגרסיבית, כאשר שיקולים כלכליים של רווחיות תרופות אלה עלולים להטות החלטות מקצועיות ורפואיות בדבר בטיחות התרופות, ומשמעותן לבריאות מאות מיליונים של צרכני התרופות.

ההחלטה החפוזה והדרמטית בשנת 2004 להסיר את Vioxx תוצרת Merck מעל המדפים בגין מה שהצטייר כאפשרות של תופעות לוואי קרדיו-וסקולאריות, לאחר שכבר 20 מיליוני אמריקנים כבר נטלו את התרופה, וכמותם עוד רבים ברחבי העולם, הציתה דרישה לרפורמה בתהליכי אישור תרופות, וכצפוי עודדה אלפי תביעות אישיות וייצוגיות של צרכני תרופה זו כנגד יצרניה. לא חלפו אלא חודשים מעטים, וגם התרופה Bextra נפסלה לשימוש בגין תופעות עוריות מסכנות חיים, ואפשרות שגם היא עלול להזיק בנושא הקרדיו-וסקולארי.

באוגוסט 2005 נאלצה חברתPfizer יצרנית Cerebrex שנועדה להקל על כאבי מפרקים (arthritis) להוסיף אזהרה על אריזת המותג, לפיה יש להשתמש במשכך כאבים זה במינון הנמוך ביותר, מחשש להשפעה שלילית על כלי הדם והלב. אך הבעיה של תופעות לוואי של משככי כאבים, אינה מוגבלת רק לשלושת התרופות החדשות האמורות: אנו למדים כי גם משככי כאבים מהדור הישן, כמו ibuprofen הידוע בשמות המותג Advil, וכן Motrin ו-Nuprin, וגםacetaminophen הידוע כ-Tylenol, אינם לגמרי תמימים בכל הקשור לאפשרות של נזק ללב.

אין חדש בידיעה שמשככי כאבים הם בעלי פוטנציאל של גרימת תופעות לוואי מסוכנות. אנו יודעים כמעט 100 שנה שאספירין, אדביל ותרופות נוגדות-דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs), יכולות להיות מסוכנות בגרימת דימום בקיבה, ועובדה לא עצרה בעד אנושות שלמה לצרוך תרופות אלה לאורך כל המאה ה-20. יותר מ-30 מיליון אמריקנים מבוגרים נוטלים יום-יום משככי כאבים הנרכשים ללא מרשם רופא. דווקא וויוקס, סרברקס ובקסטרה פותחו כמשככי כאבים שישמשו כחלופות עם השפעה פחות בולטת על הקיבה. שלושת התרופות האחרונות אינן בהכרח בעלות השפעה חזקה יותר מתרופות NSAIDs המסורתיות, והן אף יקרות בהרבה, והשימוש בהן היה אמור להיות מוגבל לאלה בהם התרופות המסורתיות אמנם גרמו לבעיות במערכת העיכול. אך כתוצאה ממסע פרסומת ויחסי ציבור יעילים ואגרסיביים, מיליוני אנשים שמצאו עצמם צורכים לאחרונה את 3 התרופות האמורות, יכלו בהחלט למצוא מזור בתרופות NSAIDs הישנות והטובות.

הבה ניזכר שוב כיצד פועלות תרופות NSAIDs? מאספירין ועד וויוקס, כל התרופות נוגדות הדלקת הלא-סטרואידליות פועלות על ידי שהן חוסמות שני אנזימים ממשפחת ה-cyclooxygenase הידועים כ-COX-1 ו-COX-2, שלמרות הדמיון בשם הם בעלי פעילויות שונות בגוף. תאים בגוף משרים את פעילות COX-2 בתגובה למצב של דלקת. אנזים זה מפקח על ייצורם של פרוסטגלנדינים, חומרים דמויי-הורמונים הגורמים לנפיחות ולכאבים. לעומת זאת, תאים בקיבה ובמעי מייצרים באופן קבוע את האנזים COX-1 המסייע לייצורם של פרוסטגלנדינים אחרים, המגנים מפני חומצות קיבה ומפני אנזים מאכלים בקיבה.
נראה אם כך שעיכובו שלCOX-1 אינו רצוי בגלל פעילותו החיובית של אנזים זה, אך לעומת זאת תרופות המעכבות באופן בררני את האנזים COX-2-רצויות. תרופות בלתי-בררניות (non-selective) ממשפחת NSAID כמו אספירין, ibuprofenו-naproxen (שמות מותגAleve ו-Naprosyn) חוסמים את שני האנזימים COX-1 ו-COX-2, כאשר בחסמם את COX-2 הם מונעים כאב, אך בחסמם את COX-1 הם מסירים את ההגנה בפני פעילות מאכלת של חומצות הקיבה, וכך נוצר נזק לדופן הקיבה. שלוש התרופות וויוקס, צרברקס ובקסטרה , יתרונם בכך שהם מעכבים בררניים (סלקטיביים) של COX-2, ולא פוגעים ב-COX-1. זהו אם כן יתרון מובהק בהיותן משככות כאבים ללא הופעת נזקים בקיבה.

אך דברים הרבה יותר מורכבים במציאות: לאנזימי COX יש השפעה עקיפה על הלב, הריאות, וכלי הדם, כמו גם על מערכות העצבים, החיסון והרבייה. אנו נתרכז הפעם אך בהשפעות על המערכת הקרדיו-וסקולארית. האנזים COX-1 מגרה את טסיות הדם (תרומבוציטים או platelets) לייצר את החומר thromboxane A2 הגורם לכיווץ כלי דם, לכיווץ דרכי אוויר בריאות, ולצימותם של טסיות הדם מה שיוצר את הגרעין ליצירת קרישי דם. פעילויות שליליות אלה של תרומבוקסאן A2, מסייעות כמובן להתרחשות התקפי לב ושבץ מוחי. אספירין בהיותו מעכב של COX-1 הופך אותו לתרופה למניעת התקפי לב ואירועים מוחיים.
COX-2 לעומת זאת, מייצר בתוך כלי הדם את החומר פרוסטציקלין שפעולתו חיובית לכלי-הדם בשלושה היבטים: הוא מונע בעד צימות טסיות הדם, הוא מרחיב את כלי הדם והוא מדכא את צמיחתם של תאי שריר חלקים בתוך דופן כלי הדם מה שמונע יצירת טרשת עורקים. כלומר בחסימת האנזים COX-2 אמנם נמנע מחד גיסא כאבים אך מאידך גיסא אנו מונעים את שלושת פעילויותיו החיוביות של פּרסטָציקְלין בכלי הדם.

המושג “מעכב בררני של “COX-2, הוא מעט מטעה. כבר צוין שכל התרופות ממשפחתNSAID מעכבות גם את COX-1 וכן את COX-2. ניקח לדוגמא את התרופה החדשה של חברת Novartis השוויצרית, הידועה כ-Prexige ואשר אושרה כבר לשימוש במספר ארצות באירופה כולל בריטניה , אך עדיין לא אושרה בארה”ב: בדומה לוויוקס גם Prexige מעכבת את COX-2 הרבה יותר חזק מאשר את COX-1. מן העבר השני naproxen ו-ketorlac (הידוע בשם המותג Toradol) טובים יותר בחסימת COX-1 מאשר COX-2. אך גם הגנטיקה שלנו חיונית ביותר בכל הקשור בתגובה לתרופות אלה. יש כאלה בהם חוסמי COX-2 משככים את כאביהם טוב יותר, למרות שתרופות אלה אינן חזקות יותר לשיכוך כאבים מאשר תרופות NSAID המסורתיות. אנשים עם מחלת לב ידועה או אלה בסיכון גבוה למחלת לב, חשופים יותר מאחרים לתופעות הלוואי המזיקות של תרופות חוסמות COX-2. יש אנשים, בהם מופיעות מצוקות חמורות בקיבה כגון דימום לאחר שימוש ב-ibuprofen או ב-naproxen, ולעומתם אחרים מעולם לא חוו בעיות כאלה. ישנה גם הסוגיה של נטילת תרופות אחרות במקביל למשככי הכאבים בהם אנו דנים.
נטילת אספירין במינון נמוך בנוסף לתרופת NSAID מסורתית, מגבירה את הסיכון לבעיות בקיבה. נטילת אספירין במינון נמוד ביחד עם חוסם COX-2, מונעת כל הגנה על רירית הקיבה. התרופות למניעת דיכאון בשימוש נפוץ כגון Prozac או Zoloft, השייכים למשפחת ה-SSRI והמבוססות על עיכוב ניצול מחדש של סרוטונין, מגבירות אף הן את הסכנה של דימום בקיבה, בייחוד כאשר נוטלים אותם במקביל לתרופות NSAID.

המאזן של יתרונות וסיכונים בנטילת משככי כאבים מסוג NSAID: על היתרונות אין חולקים- משיכוך כאבי ראש זמניים עד שיכוך כאבי פרקים מתמשכים, כמו גם הקלת דלקת והורדת חום הגוף. אספירין מסייע למנוע התקפי לב, ולמעכבי COX-2 אף מייחסים סגולות מבטיחות כאמצעי למנוע מפוליפים קדם-סרטניים במעי הגס להתפתח לגידולים סרטניים של ממש. אך מה בדבר הסיכונים?
בארה”ב בלבד תרופות NSAID מסורתיות, אחראיות לכ-100 אלף אשפוזים ולכ-16,000 מקרי מוות מדי שנה בגין דימומי קיבה ונזקים אחרים למערכת העיכול. תרופות חוסמות COX-2 מפחיתות אך אינן מונעות לחלוטין תופעות לוואי אלה.
באחד המחקרים המוקדמים יותר על Vioxx נמצא ש-21 מתוך 1,000 נוטלי תרופה זו, מפתחים בעיות קיבה בהשוואה ל-45 מתוך 1,000 נוטלי naproxen. המשתמשים ב-celebrex צפויים לעוד פחות מקרים עם סיבוכי קיבה. תרופות NSAID וכן חוסמיCOX-2 בררניים, יכולים להגביר לחץ-דם אם כי גם כאן יש כאלה שתרופות אלה מעלות לחץ-דמם באופן משמעותי, בעוד אחרים לא חווים תופעת לוואי זו. ומה לגבי התקפי לב? ביוני 2006 חוקרים בריטים ואיטלקים חברו ואספו מידע מרוכז מ-138 ניסויים קליניים על שימוש בתרופות NSAID, בהם השתתפו ביחד 145 אלף מטופלים. בכל מדגם גדול זה של מטופלים נמצא ששימוש בחוסמי COX-2 הביא לעלייה מתונה בסיכון ללקות בהתקף-לב. התוספת בסיכון התבטאה בעודף של 3 עד 5 התקפי לב לכל 1,00 נוטלי תרופות אלה במשך שנה אחת. לשם השוואה, אלה המשתמשים במינון גבוה של ibuprofen (שאנו מכירים כ-Advil) או diclofenac המוכר כ-Cataflam וגם כ-Voltaren, הם בעלי סיכון מוגבר דומה ללקות בהתקפי-לב.

בקיץ 2006 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine דיווחים על כי אפילו שימוש קצר-מועד ב- Vioxx עלול להגביר את הסיכון להתקפי-לב, באופן שסיכון זה עלול להתמיד אף שנה ויותר מהפסקת נטילת תרופה זו. יחד עם זאת, מחקר בריאות האחיות (nurses) של המרכז הרפואי הרווארד שהתפרסם באפריל 2006, הראה שנשים שצרכו תרופות NSAID מסורתיות לפחות 22 יום בחודש, היו בסיכון הגבוה פי-2 ללקות בהתקף לב או שבץ-מוחי או אף למות מאירוע קרדיו-וסקולארי, בהשוואה לנשים שלא צרכו כלל תרופות אלה, או שצרכו אותן פחות. הגידול המוחלט במספר האירועים החמורים האמורים, נע בין 2.5 עד 4.3 אירועים נוספים לכל 1,000 נשים. להזכירכם, נתון אחרון זה דומה מאוד לתוספת באירועים חמורים דומים בקרב צורכי Vioxx. הצריכה של תרופות NSAID מסורתיות אך גם של Vioxx עלולות להחמיר מצבי אי-ספיקת לב, בעוד שלתרופה Cerebrex יש השפעה קטנה יותר.

באופן כללי ניתן לסכם שתופעות לוואי קרדיו-וסקולאריות של התרופות שבמוקד הדיון, צפויות יותר להתרחש באלה עם מחלת-לב ידועה, או באלה עם סיכון מוגבר למחלת-לב. ומה באשר לאצטאמינופן הידוע כ-Tylenol שהרופאים נוהגים להמליץ עליה כחלופה לתרופות NSAID? כידוע Tylenol אינה מקלה על דלקות, אך אין לה השפעות שליליות על הקיבה. אך יש לדעת שגם Tylenol אינה חפה מתופעות לוואי. במינונים גבוהים, או אם היא נלקחת במקביל לצריכת אלכוהול, Tylenol עלולה לגרום לנזק לכבד, וכמו לתרופות NSAID גם לה יש השפעות קרדיו-וסקולאריות במחקר האחיות מהרווארד, נשים שנטלו Tylenol יותר מ-21 ימים מדי חודש היו אף הן בסיכון מוגבר ללקות בהתקפי-לב או בשבץ מוחי או למות מאירועים אלה.

יש לדעת שהתרופות ממשפחת NSAID אינן מה שנהוג לכנות magic bullets, או קליעי-קסם העושים את דרכם בגוף הדואב אל מקור הכאב ומחסלים אותו באחת. הגלולה הנבלעת אינה מגיעה ישירות לראש הכואב, לגב המתייסר או לברכיים הדוויות. התרופה משככת הכאבים מחוללת בגוף ריאקציות כימיות המצליחות להפיג את הכאבים באופן מלא או חלקי, אך ברוב המקרים הן עלולות להביא להשפעות רצויות פחות. רוב האנשים מתעלמים מהסיכונים האורבים בנטילת תרופות אלה, מה גם שרובן ניתנות לרכישה במרכול ללא מרשם רופא, מה שמקנה תחושת ביטחון בלתי מוצדקת לעתים. העצה המושכלת ביותר היא לפנות לארון התרופות רק במקרי צורך של ממש, ולצרוך תרופות אלה במינון הנמוך ביותר שפעולתו כבר ניכרת.

לעתים, ועל כך יש ספרות ענפה, תרגילי גוף מסוימים או אף דיקור סיני עשויים לשכך כאבים כחלופה מעניינת לצריכת תרופות. באופן מסורתי כאבים “מן השורה” כדאי לשכך בתרופות NSAID וותיקות כאספירין, או עם Tylenol. אם אין ניכרות תופעות לוואי בקיבה-מה טוב, אך אם אלה מופיעות כדימום במערכת העיכול, ירשום הרופא חוסמי חומציות קיבה כגון omeprazole (שם מותג Prilosec) או lansoprazole (שם מותג Prevpac וגם Prevacid) או esomeprazole (שם מותג Nexium) וגם pantoprazole (שם מותג Protonix) או rabeprazole (שם מותג Achiphex). שפע תרופות, וכולן אמורות למנוע חומציות יתר בקיבתנו.

אם אתם נכללים במיעוט הקטן של אלה שתרופות NSAID או Tylenol אינם גורמים לכם להקלה, ואינכם סובלים ממחלת-לב או מגורמי סיכון מובהקים למחלת-לב, אל תשללו אפשרות של טיפול עם מעכב COX-2 דוגמת Cerebrex. זו נראית חלופה טובה, אך צריך תמיד להיות ער לאפשרות של תופעות לוואי. הבנתנו את התוצאות הקרדיו-וסקולאריות של שימוש בחוסמי COX-2 כמו גם תרופות NSAID מסורתיות, הן עדיין גלמיות, והן מתבססות על ניסויים קליניים ארוכי-טווח מוגבלים יחסית. בעצם הימים האלה של סתיו 2006 מתנהל ניסוי PRECISION הבוחן את ביצועי Cerebrex בהשוואה ל-Advil ול-naproxen במדגם של 20 אלף משתתפים הסובלים מדלקת מפרקים הסובלים גם ממחלת לב או שיש להם גורמי סיכון למחלת-לב.

הסאגה המתמשכת של NSAID ו-COX-2 לימדה אותנו עד כה שני לקחים שכדאי לשנן שוב ושוב: 1. תרופות חדשות יותר על המדף, אינן תמיד תרופות טובות יותר מאלה הוותיקות. 2. תרופות הנמכרות ב-Drugstore שמעבר לפינה בחופשיות, וללא מרשם רופא, אינן בהכרח חפות מתופעות לוואי לא רצויות. אך עוד הערה אחרונה ולא פחות חשובה: מחקר שהתפרסם באוגוסט 2006 ב-America Journal of Medicine מציין שאם אתם נוטלים תרופת NSAID או חוסם COX-2מדי יום, אל תפסיקו נטילתם בחטף, שכן נטישה פתאומית של תרופות אלה עלולה באופן פרדוקסאלי להגביר את דביקותן של טסיות הדם, וגדל הסיכון להיווצרות קרישי דם. התייעצו עם הרופא על הדרך ההדרגתית והמתונה להיגמל מתרופות אלה, ואולי אף כדאי ליטול אספירין בתקופת גמילה זו להקטנת הסיכון ליצירת קריש. מי ייתן ושנה חדשה זו תהיה לכולכם נטולת כאבים. עד כמה שאפשר.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים