חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

על האנזים שהופך בגוף את Plavix מתרופה בלתי פעילה לתרופה פעילה, והוא שקובע את יעילותה הקלינית

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


בחודש מרס של שנת 2002, הופנה גבר גרמני בגיל העמידה למרכז הלב במינכן כדי לעבור טיפול בעורקים הכליליים הסתומים שלו. הוא עבר את ההליך האנגיופלסטי המקובל של צנתור והחדרת תומכן (stent), אשר בעקבותיו נדרש האיש להיות מטופל בתרופה לדילול הדם, המתבקשת במצבים כאלה.


במקרה של גיבור סיפורנו, לא ניתן היה לטפל בו באספירין, שכן תרופה זו למניעת יצירת קרישים עורקיים,  גרמה במקרה שלו להתקפים אסתמטיים. הרופא המטפל במקרה זה, הקרדיולוג Nicolas von Beckerath, החליט לטפל באיש ב-clopidogrel, תרופה נוגדת טסיות-דם, שאושרה לשימוש עוד בשנת 1998 על ידי הממסד הרפואי האירופי, תחת שם המותג Plavix. 


 


בשנת 2002 פורסמו בכתב העת Circulation, הנחיותיה של ועדת היגוי בראשות אחד מחשובי הקרדיולוגים בארה”ב, Eugene Braunwald, הממליצות לאלה שאספירין גרם אצלם לדימומים במערכת העיכול, להשתמש ב-clopidogrel. תרופה אחרונה זו יעילה כמונעת אירועי-קרישה על ידי שהיא חוסמת את השפעול של טסיות הדם על ידי  ADP או adenosine diphosphate, בכך שהיא נקשרת באופן בלתי-הפיך לקולטנים של  ADP על פני הטסיות. באופן זה מונע clopidogrel את השפעול על ידי ADP של המִכלוֹל של קולטני glycoprotein IIb/IIIa, אליהם נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה.


סדרה ארוכה של מחקרים לאחר מכן, ייצבה את מעמדו של clopidogrel, כמעכב קרישה שיעילותו הוכחה במגזרי אוכלוסייה שונים, כגון לאלה שהושתל אצלם תומכן (stent), בעיקר בגישה של מניעת אירועים חוזרים.


 


התרופה הייתה נסבלת מבחינתו של המטופל האמור במינכן, אך במקרה שלו התברר ש-Plavix לא הצליח לעכב את פעילות הטסיות, אף אם ניתן למטופל במינונים גבוהים מהמקובל. הקרדיולוג von Beckerath בדק ומצא שהמטופל המדובר ספג אמנם היטב את התרופה שהגיעה לדמו, אך משום מה לא עברה התרופה בגופו את המטבוליזם שהיא אמורה לעבור, כדי להפוך לנגזרת פעילה המחוללת את השפעתה על טסיות הדם.


מופתע “מהתנהגות הבלתי מקובלת של התרופה או שמא של המטופל” במילותיו שלו, פנה von Beckerath לידידו הפרמאקולוג Dirk Taubert מאוניברסיטת קלן, כדי לברר איתו מה סוד כישלונה של Plavix במקרה זה? כיון שלא הייתה בידי Taubert תשובה הולמת ומיידית להסבר התופעה, החליטו שני החוקרים הללו לפתח מבדק (assay) שיאפשר להם למדוד בפלזמה את ריכוזי המטבוליטים, או תוצרי הפירוק של Plavix. כאשר סקרו מספר משמעותי של מטופלים בתרופה זו, הגיעו למסקנה שיש שוֹנוּת ניכרת בין פרטים שונים באוכלוסייה באופן הגורם לתרופה לגלות בחלקם הגדול יעילות מרבית, ובמיעוטם להראות יעילות חלקית, או לא לגלות כל יעילות.


 


באותו שלב כבר היה ברור ש-Plavix כמו תרופות ותכשירים רבים שאנו נוטלים כתרופות חסרות פעילות ביולוגית, או Prodrugs, ואלה עוברים מטבוליזם בעיקר בכבד ובמערכות הציטוכרום שלו, שם הם הופכים לחומרים פעילים.


כדוגמה אופיינית למתואר ניתן להביא את ויטמין B6 הידוע כפירידוקסין, שהוא כשלעצמו חסר כל פעילות כשאנו בולעים אותו, ורק במיקרוזומים של הכבד הוא עובר תהליך של זרחון או פוספורילציה ליצירת המרכיב הפעיל של הוויטמין, pyridoxal-5-phosphate. ודוגמאות כאלה רבות ביותר.


 


הפרמאקולוג Taubert החל לתור אחר גן אפשרי האחראי לכך שאנשים שונים מגיבים באופן כה שונה לתרופה clopidogrel. אך לפני שהוא יכול היה למצוא פתרון לשאלה זו, כבר דיווחו מספר קבוצות מחקר על פולימורפיזם בגן המקודד לאנזים מסוים הידוע כ-CYP2C19 השייך לציטוכרום P450 בכבד, אותה משפחה של למעלה מ-60 אנזימים האחראי על המטבוליזם של חומרים רבים שאנו קולטים, יודעת לנטרל רעלים רבים, ואחראית למטבוליזם בכבד של כ-20% מכלל התרופות באופן שמשנה את תכונותיהן. התברר שנטילת Plavix במינונים המקובלים היא חסרת השפעה ב-2-14% מכלל המטופלים, המוגדרים על ידי ה-FDA כ-“poor responders“.  


 


אך מחקרים אלה היו מבוססים על הקשרים גנטיים בלבד, ללא כל הסבר מנגנוני מדוע בחלק מהמטופלים לא משיגה התרופהclopidogrel  את יעדה. Taubert ואנשיו הדגירו clopidogrel במבחנה עם תמציות תאי-אדם   שהייתה בהם התבטאות של אנזימי ציטוכרום P450, והראו שהתרופה לא עברה הסבה לצורה הפעילה שלה.


מסקנתו של Taubert הייתה אם כן שציטוכרום P450 אינה מערכת האנזימים הקריטית היחידה האחראית לשפעול של clopidogrel. ראיות נוספות לכך שלא רק הגן CYP2C19 רלוונטי לתגובה הפרמאקולוגית ל-plavix, הופיעו באוקטובר 2010, כאשר קבוצת חוקרים בראשות הקרדיולוג Deepak Bhatt מבוסטון, בחנו את ההרכב הגנוטיפי של כ-6,000 מטופלים עם תסמונת כלילית חריפה (acute coronary syndrome), או כאלה עם פרפור פרוזדורים, ומצאו שהיו כאלה שהגיבו באופן דומה ל-clopidogrel ללא תלות בסטאטוס ה-CYP2C19 שלהם.


 


על מנת לזהות במדויק את האנזים שאחראי לשפעול של clopidogrel, שיתף Taubert פעולה עם חוקרים הולנדיים וגרמניים, במאמץ רב-מוסדי. הם ביטאו בתאי אדם בתרבית את האנזימים של ציטוכרום P450 כמו גם אסטראזות, שהם האנזימים השוברים מולקולות אסטריות ליצירת חומצות ולכהלים, ומעורבים לעתים קרובות במטבוליזם של תרופות, ומדדו את פירוקו של clopidogrel בתמצית התאים האלה.


נמצא שאמנם אנזימי ציטוכרום P450 היו חיוניים לשלב הראשון של המטבוליזם של התרופה האמורה, אך הייתה זו דווקא אסטראזה שזכתה לכינוי paraoxonase-1, ובקצרה PON-1, שהמשיכה בהתמרה של התרופה לצורתה הפעילה הסופית.  כלומר התגלית החשובה של Taubert  ואנשיו היא ששפעול clopidogrel הוא תהליך דו-שלבי, כאשר דווקא השלב השני שאינו קשור לציטוכרום P450, הוא השלב הקריטי הקובע את יעילות השפעול (rate limiting step).


 


כדאי שוב לחזור ולהדגיש את התהליך הדו-שלבי במטבוליזם של clopidogrel:


בשלב בראשון המתרחש בציטוכרום P450 על ידי האנזים CYP2C19 עוברת התרופה חמצון ליצירת תוצר הביניים 2-oxo-clopidogrel, המשולל כל יכולת לעכב פעילות טסיות. השלב השני בו נכנס לפעולה אנזים האסטראזה PON-1, שיש קשר מנגנוני בינו לביןHDL  בדם, והוא מסב את תוצר הביניים ליצירת תרכובת המכילה קבוצת thiol (-SH), ומטבוליט אחרון זה של clopidogrel, הוא אמנם בעל פעילות המעכבת טסיות. 


 


מחקרים נוספים שהתבצעו על 2 מדגמים של מטופלים עם מחלת עורקים כליליים, בהם הושתלו תומכנים (stents), ואשר טופלו ב-plavix למשך 6 חודשים, הראו ששינוי של חומצת אמינו אחת ברצף חומצות האמינו של האנזים PON-1, הוא שעשה את כל ההבדל, מבחינת היעילות הטיפולית של

 Plavix: במצב התקין, חומצת האמינו בעמדה 192 היא ארגינין (מה שנהוג לסמן כ-RR192), ואילו אלה שהם הומוזיגוטים למצב בו חומצת האמינו בעמדה 192 היא גלוטמין (מה שנהוג לסמן כ-192(QQ, הם אלה בהם השפעול של התרופה אינו מתבצע כהלכה, ובאלה גם יש סיכון גדול להופעת קרישי דם לאחר שתילת תומכן באופן העלול לסכן את חייהם.      

 


באופן הטבעי ביותר, החליט Taubert לאתר ולבדוק את אותו מטופל גרמני בו התברר עוד בשנת 2002 שהטיפול ב-Plavix אינו משיג את מטרתו, מי שניתן לכנות Case 0””, ואמנם לא במפתיע התברר שאדם זה הומוזיגוטי לשינוי הגנטי הזעיר, Q192R, דהינו שארגינין השתרבב אצלו במקום המיועד לגלוטמין.


 


כל שנה למעלה מ-2 מיליוני בני-אדם, עוברים השלת תומכן בעורק כלילי זה או אחר, ולעתים ביותר מעורק אחד. שתילת סלילון שהוא גוף בהחלט זר בכלי הדם שלנו, מזרז התגבבות של טסיות לאזור התומכן המושתל, מה שמעלה את הסיכון לצירת קרישים ולהיצרות מחודשת את העורק במקום נפתח מחדש, מה שידוע כ-re-stenosis. כדי להפחית את הסכנה המתוארת, המטופלים חייבים ליטול באופן משולב אספירין ו-Plavix, וכיוון שהשתלת תומכנים הפכה להליך כה שגרתי בעשייה הקרדיולוגית, אין להתפלא על כך ש-Plavix הפכה לתרופה השנייה בעולם מבחינת המכירות שלה לאחר הסטאטינים, באופן שמכירותPlavix  בשנת 2010 הגיעו ל-9 מיליארד דולר.


 


למרות שהתרחיש של יצירת קריש הסותם את התומכן היא נמוכה יחסית (1-2% מכלל המקרים), עם הטיפול המשולב של אספירין ו-Plavix, עדיין התרחיש עלול להיות קטלני לאלפי מטופלים מדי שנה. אמנם, המאמר של Taubert וחבריו הגרמנים וההולנדים, זוכה לתהודה רבה. הוא התפרסם בינואר 2011 בכתב העת היוקרתי Nature Medicine, תחת הכותרת: “האנזים Paraoxonase-1 הוא גורם עיקרי בפעילות התרופה clopidogel“, וריתק מייד מספר מאמרי-מערכת, שהבולט בהם הוא המאמר של הקרדיולוג האמריקני המפורסם Eric Topol מופיע תחת הכותרת: “ההקפצה של יעילות clopidogrel קדימה”.


 


לממצא המרתק ולבטח החשוב הזה, יש השלכה מיידית על הצלת חיי אלפים רבים של מטופלים ב-Plavix ברחבי העולם.


מסתבר, אולי כצפוי, שלא כל בני האדם עשויים מיקשה אחת, ולא כולם מכילים בתוכם את האנזים PON-1 בצורתו המושלמת QQ192, באופן שהוא יימלא באופן מושלם את תפקידו במטבוליזם של תרופה חיונית זו.


לממצא זה 2 משמעויות: אחת לכאורה מיידית, שתחייב אותנו לבצע לכל מטופל פוטנציאלי בדיקת-דם, בה ייקבע האם PON-1 שלו תקין, או שמא הוא נושא את המוטציה Q192R, ובהתאם הטיפול ב-Plavix לא יהיה אידיאלי עבורו.


אך המשמעות האחרת, הרחבה יותר, מתייחסת למושג ההולך והופך יותר ויותר רלוונטי בטיפולים תרופתיים בכלל: “הטיפול התרופתי האישי”, דהיינו זה המותאם לכל אדם ואדם באופן פרטני! לא עוד הגישה הכוללנית והפשטנית במקצת שאספירין טוב לכולם, עד שמסתבר ששמעון אמנם נהנה ממנו אך ראובן סובל מדימומים בקיבה מנטילתו! וזו כמובן רק דוגמה אחת.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים