על האטיולוגיה של סרטן הריאות

על האטיולוגיה של סרטן הריאות

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לאחרונה פנה אלי עורך דין שעוסק בהגשת תביעה משפטית נגד חברות טבק, על מנת שיפצו את לקוחו שלקה בסרטן ריאות, בגיל 63, לאחר שעישן ברציפות משך 45 שנה. הוא ביקש לדעת האם ניתן לראות בעישון את "האקדח המעשן" (smoking gun) ולפיכך ניתן לתלות בו מהבחינה המשפטית את האשם המובהק למחלת סרטן הריאה. וראוי לחזור ולדון בסיבות העיקריות למחלת סרטן קשה זו או באטיולוגיה שלה, שנוטים לייחס באופן בלעדי כמעט לעישון, אם כי יש לה סיבות תורשתיות ההולכות ומתבררות. הבה נתוודע למספר נתונים סטטיסטיים של סרטן הריאות, שהיא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בעולם בגברים כמו גם בנשים, והיא אף הקטלנית ביותר בין כל סוגי הסרטן, ותרומתה לתמותה גדולה מכל סוגי הסרטן האחרים. שכיחות סרטן הריאות שונה בין אזורים גיאוגרפיים, שונה בין גברים ונשים, ויש לה כמובן תלות מובהקת בגיל, אך הגורם המובהק ביותר שמייחסים לו התרחשות מחלה זו, הוא עישון מוצרי טבק. וכאן מתעוררת השאלה המיידית החוזרת ועולה בדיונים על התהוות המחלה: למרות שבערך 85% מבין חולי סרטן הריאות הם מעשנים בהווה או מי שעישנו בעבר, רק אחוז קטן ביותר המוערך בין 1-15% מכלל המעשנים אכן לוקה במחלה זו, בתלות ב"שנות החפיסה" (pack years) של המעשן, דהינו משך העישון וכמותו, כמו גם גורמים אחרים שנעמוד עליהם בהמשך. ואם המעשנים מחפשים תואנה להיתלות בה ש"תצדיק" המשך עישון, הם מוצאים אותה בנתון שרק אחד מכל 10 מעשנים בממוצע, ילקה בסרטן הריאה, וכן בעובדה שלא כל סוגי סרטן הריאה מתרחשים בקרב מעשנים.

אמנם כן, סרטן ריאה נוטה להופיע באנשים עם רקע גנטי מתאים שבא לביטוי בתחלואה זו הפוגעת במשפחות מסוימות יותר מאשר באחרות, חשיפה לזיהומים של תרכובות ארסן אפילו במי שתייה, חשיפה למיני קרינה וכמובן לקרצינוגנים שונים. החשד לדוגמה שהועלה כבר לפני כ-100 שנים, שהגז ראדון גורם לסרטן הריאה בעובדי מכרות תת-קרקעיים, הביא בהמשך לזיהוי הקרצינוגן "התעסוקתי" הראשון הגורם לסרטן הריאה. בדו"ח של ה-NRC בארה"ב משנת 1998 כבר הוגדר ראדון כגורם משמעותי לסרטן הריאה, והוא נכלל ברשימת גורמים תעסוקתיים הקשורים לסרטן זה כגון ארסן, אסבסט, כרומאטים, תרכובות אתריות של כרומו-מתיל, ניקל וכמובן תרכובות ארומטיות עתירות בטבעות בנזן הנחשבות כבעלות פוטנציאל קרצינוגני מובהק. מעניין לציין שהשינוי במבנה הסיגריות במרוצת 50 השנים האחרונות, כגון מעבר גורף בארצות המערביות לסיגריות עם מסנן (פילטר) והירידה התלולה בתכולת העִטרן (tar) והניקוטין שבסיגריה, הביאו להבדלים הִסטולוגיים בולטים בסוג סרטן הריאה בקרב המעשנים: אחוז התחלואה באדנוקרצינומה של הריאה עלה באופן תלול ביותר, ומנגד חלה ירידה בהופעת קרצינומת תאי הקשקש (squamous cell) של הריאה. כיוון שאחוז התמותה בקרב חולי סרטן הריאה גבוה, הסטטיסטיקות על אחוזי התחלואה והתמותה חופפות באופן מובהק. סקירה של Alter הצביעה על כך שבראשית המאה ה-20 מחלת סרטן הריאה הייתה נדירה ביותר, והעלייה הבולטת בתחלואה זו החלה בשנת ה-30 והגיעה לשיאה במחצית המאה הקודמת, במקביל לעלייה הגלובאלית התלולה בממדי העישון. וכך בארה"ב לדוגמא, בשנת 1930 מתו מסרטן הריאה רק כ-3 גברים מתוך אוכלוסייה של 100 אלף, ומספר הפטירות הגיעה לשיא בתחילת שנות ה-80 כאשר 74 גברים אמריקנים נפטרו מסרטן הריאה בפלח אוכלוסייה זה, כלומר עליה פי-24 לערך בשיעור התמותה. למעשה רק משנת 1990 ואילך ניכרת מגמת ירידה בתמותה מסרטן הריאה בגברים אמריקנים ונכון ל-1998 מגמה זו נמשכת. בין הנשים האמריקניות, עד שנת 1965, רק כ-4 נשים מתוך אוכלוסייה של 100 אלף נפטרו מסרטן הריאה, ומשנה זו ואילך חלה עלייה בולטת שהגיעה לשיאה בשנת 1998 עם תמותה ממוצעת של 36 נשים בפלח אוכלוסייה זה, או עלייה של פי-9 מרמת התמותה של נשים בשנות ה-30.

בארה"ב, מראים מחקרים אפידמיולוגיים שעישון פעיל אחראי ל-90% מהמקרים של סרטן ריאה, חשיפה תעסוקתית לקרצינוגנים אחראית ל-9 עד 15% מכלל תחלואה זו, זיהום אוויר מכלי-רכב אחראי ל-1-2% ואילו גז הראדון תורם ל-1% מהתחלואה. אף כי התרומה המדויקת של גורמים תזונתיים לסרטן הריאה עדיין לא נקבעה באופן מדויק, הערכות שונות מצביעות של תרומה של כ-20% בממוצע המתווספת לגורמים "סביבתיים" אחרים. אך ה"חשוד הטבעי-אולטימטיבי" בכל התרחשות של סרטן הריאה נותר העישון. בנתוני ארגון הבריאות העולמי המעודכנים ליוני 2004, המעשן הממוצע של חפיסה אחת ליום משך 10-15 שנים הוא בעל סיכון גדול פי-20.3 ללקות בסרטן הריאה בהשוואה למי שמעולם לא עישן. מחקר רחב-היקף ומאוד מצוטט של Doll ו-Peto, מנבא שיש חשיבות גדולה יותר למשך המצטבר של עישון סיגריות מאשר למספר הסיגריות שמעשנים ליום. על פי חוקרים אלה, אדם מעשן המגדיל את מכסת הסיגריות היומיות שלו פי-3, מגדיל את סיכונו לחלות בסרטן הריאה פי שלושה. לעומת זאת, אם אותו אדם מעשן את אותה כמות סיגריות ליום למשך תקופה ארוכה פי-3, סיכויו ללקות בסרטן הריאה גדלים פי-100 (!!).

האפידמיולוג האמריקאי המוביל בכל הקשור לתחלואה מעישון, Michael Thun, בדו"ח רשמי של מכוני הבריאות בארה"ב משנת 1997, סיכם באופן משכנע ומדאיג כאחת את נתוני התמותה מסרטן הריאה בארה"ב בקרב גברים ונשים הנחשבים "מעשנים כבדים" (מעל 20 סיגריות ביום משך 30 שדנה ומעלה) בתחום הגילים שבו מתגלה בדרך כלל המחלה. בין הגברים בגיל שבין 50 עד 59 שנה, אלה המעשנים 30 שנה 20 סיגריות ביום יחלו בסרטן הריאה פי 49.8 יותר מהלא מעשנים, ואם עשנו מכסת סיגריות זו משך 40 שנה, הם יחלו במחלה זו פי-94.7 בהשוואה ללא מעשנים. גברים בקבוצת גיל זו שעישנו 40 סיגריות ליום משך 30 שנה יגבירו סיכונם ללקות במחלה פי-75.4 בהשוואה לאלה שמעולם לא עישנו. קבוצת הגברים בגיל 60-69 שנה שעישנו משך 30 שנה 20 סיגריות ליום, יחלו בסרטן הריאה פי-18.8 יותר מחבריהם הלא-מעשנים, אך אם התמידו לעשן כמות זו משך 40 שנה, סוג סרטן הזה יכה בהם פי-40.9 יותר מבני-גילם שמעולם לא עישנו. גבר בן 60 עד 69 שנה שעישן משך 40 שנה 40 סיגריות מדי יום, יחלה במחלה זו פי-48.1 יותר מבן גילו הנמנע מעישון.

הבה נעבור לנשים המעשנות: אלו מהן בגיל בין 50 ל-59 שנה, שעישנו משך 30 שנה 20 סיגריות ליום, תחלנה בסרטן הריאה בשכיחות הגדולה פי- 15.8, ואם עישנו בפרק זמן זה 40 סיגריות ליום סרטן הריאה יפגע בהן פי- 25.8, כל זאת בהשוואה לנשים לא מעשנות. נשים מבוגרות יותר, בקבוצת הגיל 60-69 שנה, שעישנו 30 שנה 20 סיגריות ליום, יחלו בסרטן הריאה פי- 20.5 בהשוואה ללא מעשנות.

איך נראים שיעורי התחלואה בסרטן הריאות בקרב אלה שהפסיקו לעשן בשלב מסוים בחייהם, והתמידו באי-עישון? מעשנים החדלים לעשן יזכו ליתרונות רפואיים בכל גיל בו ינטשו את העישון. זאת המסקנה הבסיסית המזדקרת מכל המחקרים בנושא, והדבר חל כמובן גם לגבי תחלואה בסרטן הריאה. ככול שפרק הזמן החולף של הימנעות מעישון גדל, הסיכון להופעת המחלה קטן. אך יש להדגיש שגם אצל אלה שעישנו בנעוריהם, וחדלו לעשן לפני 40 שנה ומעלה, הופעת סרטן הריאות עדיין מוגבר בהשוואה לאלה שלא עישנו מעולם. פרק הזמן החולף מהפסקת העישון, גם אם יש בו "להפיג את עקבות העשן" בריאותיו של מי שחדל לעשן, אין בו להסירם כליל, ואף כאן חשיבות רבה לדרגת העישון לפני הגמילה ממנו. והרי כמה המחשות לקביעה האחרונה: מי שחדל לעשן לפני 5 שנים סיכוניו ללקות בסרטן הריאה גדולים פי 7.6 אם עישן עד 9 סיגריות ליום קודם לגמילה, וסיכוניו לחלות עדיין גדולים פי-26.9 אם עישן בזמנו יותר מ-40 סיגריות ליום, כל זאת בהשוואה למי שלא עישן מעודו. אם אדם נגמל מעישון לפני 10-19 שנה, סיכונו לחלות בסרטן הריאה פוחת אך הוא עדיין גדול פי-2.2 אם עישן עד 9 סיגריות ליום, או פי-7.8 אם הרבה בשעתו לעשן מעל 40 סיגריות ליום, בהשוואה למי שלא עישן מעודו.

במחצית השנייה של המאה ה-20 התקבלו נתונים אפידמיולוגיים מאלפים ואף מפתיעים מבחינת שיעורי התמותה בסרטן הריאה. למרות שב-20 השנים מ-1970 ואילך, כמעט כל סוגי הסיגריות בארצות המערב היו בעלות תחולה מופחתת בהרבה של עטרן (tar) ושל ניקוטין, וכן היה מעבר מוחלט מסיגריות נטולות מסנן לכאלה עם מסנן, התחלואה מסרטן הריאה בין השנים 1971 ל-1991 עלתה בממוצע ב-19% לעומת התחלואה בין השנים 1951 ל-1971.בממצאים אלה הייתה אכזבה והפתעה רבתי, שהרי בסיגריות "המודרניות" יותר שמתייחסים אליהן כאל Low yield cigarettes, חלה ירידה של רמת העטרן בסיגריה מ-32 ל-15 מיליגרם, וירידה ברמת הניקוטין מ-3.1 ל-0.5 מיליגרם. נראה שלמרות הפיכתן של הסיגריות ל"קלות" (light) יותר מבחינת שני המרכיבים החשובים של החומר החלקיקי-עטרן, והסם הממכר-ניקוטין, ולמרות המסנן שאמור היה להביא לפליטת חלק מחומרים אלה דרך הנקבוביות שלו, היתרונות הללו לא הפחיתו את התחלואה-ואף הגבירו אותה- בעיקר כתוצאה מהשינוי בטכניקת העישון שסיגלו לעצמם המעשנים, כדי להתמודד עם השינויים במבנה הסיגריה והרכבה. את הנקבוביות בצידי המסנן "דאגו" המעשנים לסתום הן ברטיבות הרוק והן באופן בו הם אוחזים וממוללים את הסיגריה; את הירידה "המדאיגה" בסם ניקוטין ובארומה של העטרן המופחת למדו לפצות על ידי שאיפות (puff) מרובות יותר ועמוקות יותר של עשן הסיגריה שחודר באופן נמרץ יותר לחלל הריאות. וכך התגברה התחלואה למרות שהסיגריות הפכו "ידידותיות" יותר.

השפעת העישון הפסיבי על תחלואה בסרטן הריאה: בשנת 1981 הופיעו הראיות המחקריות הראשונות לכך שגם המעשנים מיד-שנייה מסתכנים ביתר-שאת לחלות בסרטן הריאה. המחקר החלוצי הקלאסי היה זה של Hirayama ביפאן, שהצביע על כך שנשים לא-מעשנות שבעליהן מעשנים, לוקות במחלה זו יותר מאשר יפאניות לא מעשנות שאף בעליהן אינם מעשנים. מחקר מאותה שנה של קבוצה יוונית שנערך על נשים מאתונה הגיע לאותן מסקנות. בשנת 1986 התפרסמו שני מחקרים נרחבים מטעם רשות המחקר האמריקנית NRC, שהסיקו שנשים לא מעשנות שבעליהן מעשנים, לוקות ב-30% יותר בסרטן ריאה בהשוואה לחברותיהן הנשואות ללא מעשנים. כמעט רבע מכלל הלא-מעשנים בעולם הלוקים בסרטן הריאה, נפלו קורבן להיותם מעשנים פסיביים הנושמים שלא מדעת את עשנם של אחרים. בשנת 1992 הכריזה הרשות האמריקנית להגנה על איכות האוויר, שעשן צידי (side stream) שנפלט מסיגריות בוערות המוגדר גם כ-ETS או Environmental tobacco smoke, כעל חומר מסרטן או קרצינוגן מדרגה A, וההערכות הן שמדי שנה 3,000 איש ואישה מתים בארה"ב מסרטן ריאה בהיותם מעשנים פסיביים בעל-כורחם.

הקשר בין עישון וסוגי סרטן הריאה השונים: הבחינה המיקרוסקופית של ביופסיות משאתות בריאה מביאה לחלוקה של סוג סרטן זה ל-4 סוגים עיקריים:
1. קרצינומת תאי הקשקש (squamous cell)
2 אדנוקרצינומה
3. Large cell lung carcinoma או LCLC
4. Small cell lung carcinoma או SCLC.

ארבעה סוגים אלה מהווים יחדיו למעלה מ-90% מכלל סוגי סרטן הריאה כאשר עישון נמצא גורם את כל אחת מארבעת הסוגים האמורים, אם כי התלות המובהקת ביותר מבחינת רמת העישון נמצאה דווקא ב-SCLC. סוג אחרון זה של סרטן הריאה הוא שכיח יותר בעובדים הנחשפים לאתרים כלורו-מתיליים, וכן בקרב כורים במכרות הנחשפים לגז ראדון. בחלק הראשון של המאה ה-20 קרצינומת תאי הקשקש הייתה הנפוצה ביותר בקרב מעשנים, כאשר SCLC נמצאה במקום השני בין מעשנים. בסוף שנות ה-70 החל מהפך כאשר אדנוקרצינומה הפכה שכיחה יותר ויותר, וכיום היא נמצאת בראש הרשימה. בשני סוגי סרטן הריאה שהובילו קודם הייתה ירידה משמעותית ב-3 העשורים האחרונים. מעקב אחר התפלגות סוגי סרטן הריאה בקרב מעשנות, בין השנים 1973 עד 1996 הם בעלי מגמה דומה לפיה אדנוקרצינומה ממשיכה במגמת עלייה, כאשר שלושת הסוגים האחרים הגיע למגמת איזון (plateau). בתחילה היו כאלה שייחסו את העלייה הנחשונית בממדי התחלואה באדנוקרצינומה של הריאה בשינוי הדרמטי בשיטות האבחון ההיסטופתולוגיות בהכנת ברונכוסקופיה על ידי סיב אופטי, וכן שיטת fine needle aspiration או FNA. כמו כן הוכנסה שיטת צביעה משופרת לגילוי mucin שהוא אחד התוצרים הבולטים דווקא באדנוקרצינומה. אך התברר מעל לכל ספק, שלא השיפור בשיטות המעבדה הפתולוגית גרם לעלייה באחוז המקרים המאובחנים של סוג סרטן ריאה זה. נראה שכיוון שנפח שאיפת עשן הסיגריה גדל, וכן עוצמת השאיפה, מה שמוליך את העשן לאזורים היקפיים של דרכי האוויר והבועיות (alveoli) בריאה. כמו כן רמת הניטרט המסייע בתהליך שרפת הטבק גדלה אף היא בעשן הסיגריות. וכך שרפה יותר מושלמת של מקטינה את ריכוז תרכבות ארומטיות רב- טבעתיות בעשן, אך מגדילה את יצירת תחמוצות של חנקן והגברת היצירה של ניטרוזאמינים, וביניהם כמובן החומר NNK, הנחשב לקרצינוגן הפעיל ביותר בעשן הסיגריה והגורם בעיקר לאדנוקרצינומה של הריאה. בכתבת ההמשך נמשיך ונדון בקשר בגורמים השונים לסרטן הריאה.