על האבחון וההתנהלות במקרי פקקת ורידים עמוקים (DVT) בנשים הרות.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התרחיש המוכר כתסחיף פקקתי-ורידי (venous thromboembolism להלן VTE) כולל שני תת-תרחישים מסוכנים: פקקת ורידים עמוקים (DVT) ותסחיף ריאתי (pulmonary embolism או PE). ב-DVT, קריש-דם נוצר בגפיים
התחתונות, עלול להתנתק ולנדוד לריאות ליצירת PE. DVT שכיח יותר מאשר PE בתקופת ההיריון (Greer ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, אך השכיחות, גורמי הסיכון,
והחלופות הטיפוליות של DVT ו-PE בהיריון הם בעלי קשר הדוק. בקרב נשים הרות PE הוא הסיבוך הרציני ביותר של DVT, והוא נחשב לאחת הסיבות המובילות למוות של נשים הרות בעולם המערבי.
DVT בהריון כרוך בסיכון גבוה יותר של סיבוכי
תסחיפים או של תסמונת פוסט-פקקתית (הכוללת כאבי רגליים כרוניים, כיבים ברגליים
ובצקת עיקשת) בהשוואה ל-DVT בנשים לא-הרות (Wik וחב' ב-Journal of Thrombosis & Hemostasis משנת
2012).

מהי השכיחות של DVT בהיריון? שכיחות זו גבוהה
בערך פי-4 מהסיכון לתרחיש זה בנשים לא הרות בגיל דומה (Heit ב-Nature Reviews on Cardiology משנת 2015), והיא גבוהה
ביותר בטרימסטר ההיריון השלישי (Kourlaba וחב' ב-International Journal of
Gynecology & Obstetrics  משנת 2016, ו-Meng וחב' ב-Journal of Maternal Fetal
& Neonatal Medicine משנת 2015), ואף גבוהה
יותר בתקופת ששת השבועות לאחר הלידה (Rodger ב-American Society of Hematological
Education Program  משנת 2014). השכיחות של DVT בקרב נשים הרות היא בערך 1.1 לכל 1,000 הריונות, ואילו השכיחות של
DVT בהיריון גבוה בערך פי-3 מזו של PE בהיריון.

מהי הפּתוֹ-פיזיולוגיה של DVT בהיריון? מצב של
קרישת-יתר כרוך בהיריון, זאת כיוון שיש הגברה בגורמים מעודדי-קרישה, והפחתה ברמת
גורמים נוגדי-קרישה, כמו תהליכים פיברינוליטים המונעים יצירת קרישים, כחלק מההכנה
לקראת הלידה וה-venostasis (Bourjeily וחב' ב-Lancet משנת 2010). גם נזק וסקולארי באזור האגן העלול להיווצר בתקופת
הלידה עלול לתרום להופעת DVT. בשעת ההיריון הרחם
התופחת עלולה ללחוץ על וריד הכסל (iliac) השמאלי, מה שיכול להסביר
מדוע בעת ההיריון DVT שכיח בהרבה בצד השמאלי (למעלה מ-80%
מהמקרים).DVT  מאובחן יותר במערכת הוורידים של האגן במהלך
ההיריון (מעל 60% מהמקרים), בהשוואה לנשים לא הרות (Chan וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2010).

כיצד מאבחנים DVT בהיריון? א) התבטאות
קלינית-נשים הרות עם DVT מראות בעיקר תסמיני
אי-נוחות (80-95% מהמקרים) ובצקת (80-88% מהמקרים) בגפיים התחתונות (James וחב' ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת
2005). כאבים מבודדים בבטן התחתונה או באגן רק לעתים נדירות מייצגים את תרחיש DVT באגן (Aroke וחב' ב-BMC Research Notes משנת 2017). הקלינאי חייב לחשוד במצב של DVT בנשים הרות, ולהפנות מיד לבדיקות אבחוניות כדי להפחית את הסיכון
של סיבוכי תסחיפים או של תסמונת פוסט-פקקתית. במחקר מבוקר תסמונת פוסט-פקקתית
הופיעה ב-42% מהנשים עם DVT בהיריון

גורמי סיכון: במקרים של שימוש בתרופות למניעת היריון או בהיריון כאשר
בשניהם רמת אסטרוגן מוגברת, VTE הוא אחד מגורמי הסיכון
החזקים ביותר לפני הלידה או אחריה (Bates וחב' ב-Journal of Thrombosis &
thrombolysis משנת 2016). סקירה
סיסטמתית עדכנית ומטה-אנליזה של 1003 נשים, מצאו שאחת מכל 20 נשים (4.27% בדרגת
מובהקות סטטיסטית גבוהה,  p<0.001) תחווה אירוע חוזר של VTE, בהיריון הבא.

חקר התרחישים הפקקתיים בהיריון:
אם קיים חשש גבוה למצב של DVT, הבדיקה הראשונה המתבצעת
היא בדיקת על-שמע (אולטרה-סאונד) דו-צדדית של ורידי הרגליים לאחר הפעלת לחץ חיצוני
על הרגל באזור הכאוב או הנפוח,  בו יש חשש
לווריד פגוע. בדיקה זו ידועה כ-VCUS או venous compression ultrasonography, שהפך להיות המבחן המקובל לאבחון DVT כיוון שהוא בלתי חודרני, בטוח, ואף אינו יקר. בנשים לא הרות,
הרגישות (sensitivity) של מבחן אולטרה-סאונד זה לגילוי DVT בגפיים התחתונות, היא של 89 עד 96%, והסגוליות שלו (specificity) הוא של 94 עד 99%. במאמר שפורסם בשנת 2004
ב-Circulation, נקבע שהרגישות והסגוליות לגילוי DVT בשיטה זו, אף טובה יותר מאשר בשיטות הדמיה אחרות כ-CT או MRI. ניתן להוסיף לבדיקה זו
גם בדיקת Doppler של הוורידים האיליו-פמורליים (הירך והכסל)
כחלק מהבירור המומלץ.

הדיוק האבחוני של venous compression ultrasonography בודד של הרגל כולה אינו ברור עדיין. במחקר אחד, מעקב אחר 226 נשים
הרות או לאחר לידה עם חשד ל-DVT, בהן התקבלה תוצאה שלילית
בבדיקת compression
ultrasonography בודדה, נרשמה החמצה של
1.1% בלבד של אירועי DVT (Le Gal וחב' ב-British Medical Journal משנת 2012). אך נתונים
אלה צריכים לעבור אימות במדגמים גדולים יותר. בנוסף, בנשים הרות עם תוצאת בדיקת compression ultrasonography בודדת שלילית אך עם חשד עיקש לאפשרות של DVT, יש לחזור על בדיקה זו לאחר יומיים ו-7 ימים מהבדיקה המקורית, ערך
הניבוי השלילי של סדרת בדיקותcompression ultrasonography השוללת אפשרות של DVT נמצאה ברמת דיוק של
99.5%  במחקר פרוספקטיבי (Chan וחב' ב-Canadian Medical Association Journal משנת 2013).

 הניבוי הקליני המקובל ביותר
הידוע כמדרג Wells (Wells וחב' ב-Lancet משנת 1997), שעושים בו שימוש להערכה מוקדמת של ההסתברות של DVT, לא עבר תיקוף בנשים הרות. במדרג Wells לא נלקחים בחשבון עצם ההיריון כגורם סיכון ל-DVT, וכן לא נלקחה בחשבון הנטייה המיוחדת של פקקת בצד הגוף השמאלי
האופיינית ל-DVT בהיריון.

D-dimer: השימושיות של מדידת D-dimer ידועה ומבוססת היטב באבחון
של VTE באוכלוסיית נשים לא הרות (Wells וחב' ב-New England Journal of
Medicine  משנת 2003). יחד עם זאת, בנשים הרות מתרחשת
עלייה פיזיולוגית הדרגתית של D-dimer בצירקולציה, ולכן תוצאת
מבחן זה בהיריון עלולה מראש להניב תוצאה חיובית-כזובה (Chan וחב' ב-Journal of Thrombosis & Hemostsis משנת 2010). בדיקת D-dimer עשויה לסייע באבחון שלDVT  בשלבי הריון מוקדמים שכן
אז רמות D-dimer תהיינה דומות לרמתו לפני ההיריון (Kline וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2005). אלא
שאיסטרטגיה זו לא עברה עדיין תיקוף, והשימוש בבדיקת D-dimer אינו יכול להיחשב כבטיחותי לשלילת DVT בהיריון.

מבחני תהודה מגנטית או contrast venography: בדיקות אלה יכולות
להיחשב ראויות בנשים הרות עם תוצאות שליליות במבחנים יחידים או סדרתיים של ,compression
ultrasonography ואשר בהן יש חשד ל-DVT בווריד הכסל (iliac) בייחוד באלו עם כאבים
באזור הישבן והגב התחתון. שיטת contrast venography היא למעשה צילום X של הוורידים אליהם מוזרק על ידי צנתר המוחדר דרך המפשעה צבע
ניגוד, אלא ששיטה זו ירדה באופן בולט מתדירות השימוש בה בעבר הן בשל היותה בדיקה
חודרנית, והן בשל מחירה היקר. אך בעשייה הרפואית בדיקת compression ultrasonography היא לעתים קרובות מספקת בגלל האופי הבולט של
פקקות בווריד הכסל.

מהן חלופות הטיפול במקרים של DVT בהיריון? התנהלות ומניעה
של DVT בהיריון הם אתגר רפואי ממשי. לב הטיפול היה
ונותר שימוש בנוגדי-קרישה, כאשר הפארין קטן-מולקולארי הוא התכשיר המועדף, אם כי
מינון ומשך הטיפול אינו בטוח כלל וכלל. החלופות ההתנהלותיות בהיריון מסובכות,
בעיקר בשל הדאגה לשלמות העובר, שינויים בפרמאקו-קינטיקה של התרופה במהלך ההיריון,
והחשש לדימום-יתר של האם בעת ההיריון ובשעת הלידה. דימומים של העובר, וחשש מדימום
בנרתיק בעת הלידה, כמו גם החשש הנגרם על ידי אינטראקציה של הציר הנוירו-אקסיאלי עם
תכשירים משככי כאבים, כל אלה מגבירים את האתגר שבטיפול אופטימאלי בתקופה רגישה
זו. 

נוגדי-קרישה: כמו באוכלוסייה הכללית, גם בנשים הרות הטיפול בתכשירים
נוגדי-קרישה, הוא טיפול הקו הראשון, שיש להתחיל בו כאשר מאבחנים נשים הרות עם DVT למניעת סיבוכים, אלא אם כן טיפול כזה נשלל בנשים עם סיכון גבוה של
דימומים, בנשים שעברו לאחרונה ניתוח גדול, או באלה בהן הפארין משרה תרחיש של
תרומבו-ציטופניה. 

הפארין קטן-מולקולארי: LMWH הוא נוגד הקרישה המועדף
כיוון שהוא אינו חודר לשלייה, או מסתנן לבלוטת החלב של האם המיניקה. LMWH החליף באופן בולט את ההפארין הלא-מקוטע, בגלל תכונותיו
הפרמאקו-קינטיות העדיפות, ופרופיל הבטיחות שלו בקרב נשים הרות. ניטור רמת הפארין
בפלזמה של נשים הרות על ידי מדידת רמת anti-Xa שנוי במחלוקת, אם כי
ההנחיות העדכניות ממליצות על ניטור של anti-Xa רק בנשים עם משקל קיצוני
שמעל 90 ק"ג או מתחת 50 ק"ג. הנחיות בינלאומיות המבוססות על דעת מומחים,
מציעות שהטיפול ב-LMWH של נשים הרות עם DVT יימשך לפחות 6 שבועות לאחר הלידה, לתקופה מינימאלית של 3 חודשים (McLintock וחב' ב-Australia & New Zeeland Journal of Obstterics & Gynecology משנת 2012, ו-Chan וחב' ב-Journal of Obstetrics & Gynecology of Canada משנת 2014). 

פרק הזמן האופטימאלי של הטיפול והמינון של התכשיר עדיין לא מוסכם
ובטבלה הבאה מובאים נתונים לגבי 4 תכשירי LMWH מקובלים לטיפול בנשים
הרות עם DVT:

התכשיר       
 מינון תרפויטי הניתן בהזרקה תת-עורית

Enoxaparin   –   הזרקת 1.5 מ"ג לק"ג משקל גוף או
1.0 מ"ג פעמיים ביום

Dalteparin    –   הזרקת
200IU לק"ג מדי יום, או 100IU לק"ג פעמיים ביום

Tinzaprin     –    הזרקת 175U לק"ג אחת ליום

Nadroparin  –    הזרקת
171U לק"ג אחת ליום

אנטגוניסטים של ויטמין K:
אנטגוניסטים של ויטמין K כגון קומאדין יכולים
לחדור לשלייה ולכן הם כרוכים עם תוצאות הריון שליליות כמו מומים טרטוגניים, מות
העובר, או דימום בעובר. השימוש באנטגוניסטים של ויטמין K אינו מומלץ בהריון, לטיפול ב-VTE, שכן ישנן חלופות בטיחותיות יותר עם אותה השפעה נוגדת קרישה. יחד
עם זאת, הפארין כמו גם קומאדין בטיחותיים לשימוש בתקופת הנקת התינוק.  

נוגדי-קרישה אחרים:    
הבטיחות והיעילות של מעכבים ישירים של האנזים תרומבין (כגון dabigatran), או של מעכבים של פקטור קרישה Xa (כגון rivaroxaban) לטיפול ב-VTE בהיריון, עדיין לא התבררו באופן גורף, ועד אז השימוש בהם לא מומלץ
לנשים הרות או מיניקות. יש רק מספר קטן של מחקרים באיכות ממוצעת הדנים בשימוש
במהלך הריון והנקה בנוגד קרישה נוסף, fondaparinux, המהווה מעכב בלתי-ישיר
של פקטור Xa), ולכן הוא מומלץ רק באותם מקרים בהם לא
ניתן לטפל בהפארין קטן-מולקולארי (LMWH) בנשים עם אלרגיה לתכשיר
זה.

גרביוני לחץ מדורג אלסטיים:
הרעיון של טיפול לחץ נשען על עיקרון מכאני פשוט ויעיל הכולל הלבשת בגד אלסטי סביב
הרגל. דחיסת הרגל על ידי עליית לחץ מדורגת מהקרסול למעלה הרגל, פועלת כשכבת שריר
שמכווצת בעדינות את דפנות הוריד המתוחות יחד ומאפשרת לשסתומים להיסגר. החלל של
הווריד מצטמצם, וכך מחזירה את זרימת דם למצב נורמלי ומסייעת לזרימת דם
כללית. גרבי הלחץ והגרביונים עוזרים להחזיר את הוורידים למצב הקודם, מורידים
את הלחץ בוורידים, מונעים קיפאון ורידי שפוגע בקירות הורידים, יעילים בהקלת הכאב
ברגליים ותחושת כבדות (Brandjes וחב' ב-Lancet משנת 1997, ו-Prandoni וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2004). יחד עם זאת, מחקר אקראי של Kahn וחב' ב-JAMA משנת 2013, לא מצא כל
יתרון בשימוש בגרביוני לחץ מדורג על פני שימוש בגרביוני לחץ לא מדורג.

מסננים לווריד הנבוב התחתון (inferior vena cava):
הנחיות קליניות וסקירה סיסטמתית של 124 הריונות (Harris וחב' ב-Journal of Vascular & Interventional Radiology משנת 2016), ממליצות שמסננים בווריד הנבוב התחתון בעת הריון,
יותקנו רק באופן זמני במצבים הבאים: בתרחיש חריף של VTE כאשר לא ניתן להשתמש בתרופות נוגדות קרישה, או בהתפתחות של DVT חריף בסמוך למועד הלידה (כדי למנוע תסחיף לריאה), או במקרי הישנוּת
(recurrence) של VTE למרות טיפול נוגד-קרישה. מטרת
המסנן היא לכידה של קרישי דם גדולים הנוצרים בפלג הגוף התחתון העלולים לנדוד עם
זרם הדם לריאות. קריש גדול יכול לסתום עורק ריאתי גדול ולגרום לאי ספיקה נשימתית
עד כדי מוות. 

החדרת המסנן מתבצעת בהרדמה מקומית דרך וריד המפשעה, כאשר מיקום הפילטר
צריך להיות מתחת לניקוז ורידי הכליות. הפילטרים שבשימוש היום ניתנים לשליפה
כאשר חלפה האינדיקציה להימצאותם. הוצאת המסנן יכולה להתבצע בין 3 שבועות עד
כחודשיים לאחר הכנסתו, בתלות בסוג הפילטר שהוכנס. גם הוצאת המסנן מתבצעת
בהרדמה מקומית  דרך וריד המפשעה או וריד
הצוואר, בתלות בסוג המסנן. ניסוי רטרוספקטיבי ב-70 מטופלים הניב תוצאות דומות
מבחינת שיעורי הסיבוכים, כאשר המסנן נקבע מעל ורידי הכליה (מקום בו יש פוטנציאל
להתפתחות פקקת של ורידי הכליה), או כאשר המסנן נקבע מתחת ורידי הכליה, מה שמרמז
לכך שפרוצדורה זו יכולה להתבצע בבטחה בידיים מנוסות (Kalva וחב' ב- Journal of Vascular & Interventional Radiology משנת 2008).

גורמי סיכון לVTE במהלך הריון או לאחר
הלידה על פי שכיחותם (על פי Sultan וחב' ב-Blood משנת 2013, וכן Blondon וחב' ב-Journal of Thrombosis &
Hemostasis משנת 2014 ו-Jacobsen וחב' באותו כתב-עת משנת 2008):
אירוע קודם של VTE; נטייה לפקקת (תרומבופיליה);
מסת גוף גבוהה (BMI
 מעל 25.0(; אורח חיים רבצני; דלקת
של ורידי רגליים שטחיים (thrombophlebitis); לידה קודמת של תינוק
מת; IVF; זיהומים לאחר הלידה; סיפור משפחתי; דליות
ברגליים; שטפי-דם לאחר הלידה; לידת חירום קיסרית; הקאות-יתר בהיריון (hyperemesis); פראקלמפסיה (יתר לחץ דם בהיריון או רעלת
הריונית); עישון; גיל מעל 35 שנה; מוצא אתני.

התנהלות במועד הלידה: ההתנהלות עם DVT בהיריון תלויה בשלב ההיריון בו מופיע תרחיש ה-DVT. להלן מפורטת הגישה המוצעת על בסיס המקובל במרכזים רפואיים
מובילים (Middeldorp ב-Blood משנת 2011):

המלצות לכל הנשים הנוטלות נוגדי-קרישה במהלך ההיריון:
יש להפסיק נטילת הפארין עם הופעת הסימנים הראשונים לידה ממשמשת ובאה; יש להפסיק
נטילת הפארין קטן מולקולארי (LMWH) לפחות 24 שעות לפני לידה
מתוכננת; אין להתחיל מחדש נטילת LMWH לפחות למשך 4 שעות אחרי
הרדמה או לאחר הוצאת צנתר ששימש להחדרת אפידורל.

בתקופה של 2-4 שבועות לפני לידה מתוכננת: יש לטפל האישה בתחילה ב-LMWH, אך יש לשקול מעבר לעירוי ורידי של הפארין בערך בשבוע ההיריון
ה-36; יש להפסיק את העירוי של הפארין 6 שעות לפני הלידה המתוכננת.

בתקופה של פחות משבועיים לפני הלידה הצפויה: יש לטפל באישה עם עירוי
ורידי של הפארין, או על ידי מסנן של הווריד הנבוב התחתון;  לאחר הלידה יש לחזור לטיפול ב-LMWH או בהפארין לא מקוטע, תוך הרחקת המסנן מהווריד הנבוב התחתון.      

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.